生物医药企业料罐称重单元及流量计在线校准系统应用

刘敏，杨立武，余斐，巫业山，王磊(.合肥市计量测试研究院，安徽 合肥 30088；.安徽省合肥生态环境监测中心站，安徽 合肥 30088；3.合肥学院生物食品与环境学院，安徽 合肥 3060)

0 引言

随着中国人口总量的增加以及老龄化，经济的快速增长和慢性病的流行，使医药行业快速发展[1]。从世界生物医药产业发展趋势来看，生物医药企业目前正处于大规模产业化发展阶段，生物医药技术也处于迸发阶段，生物医药产业正逐步成为世界经济的主导产业[2]。2018年世界医药市场总价值达到12 000亿美元，预计到2023年全球医药市场总价值将达到17 000亿美元[3]。从当前生物医药市场看，不断上市的各种新型药物促进了医药市场的快速发展。

生物医药行业围绕的核心价值是药品交付需满足的五个标准，即安全、身份、强度、纯度和质量[4]。如果最终交付给客户的医药产品存在质量缺陷，对消费者将是致命的，故质量保障团队是保护患者、防止生产方向市场交付不合格药品的关键防线。任何高质量水平的公司，都必须实施有效的质量控制[5]。由于高质量的实现受到生产可变性的影响，因此，统计过程控制的主要目的就是减少制造过程中的可变性[6]。通过降低可变性来优化的方法在统计过程控制和整体质量管理中都是至关重要的。随着医药企业设备的自动化、智能化发展，在线计量检测功能也应当融入整个工艺生产过程之中，保障关键参数的可控性和准确性，从而降低生产成本，提升产品质量[7]。

1 问题现状分析

在生物医药企业制药过程中，制水及制剂是极为重要的环节，这关系到药品生产的成败。纯化水和原料制剂的重量在药品生产中是非常关键的测量参数，用于制水、制剂的定量料罐的称重及流量量值是否准确，直接关系到生物医药企业的产品质量。所以，在生物医药企业的工艺流程中精准控制原料配比是非常重要的，这需要满足高精准、高标准的要求。

合肥市计量测试研究院在筹建安徽省生物医药产业计量测试中心的过程中对安徽省内多家生物医药企业开展深入调研，通过现场分析与验证，总结了这些企业在定量料罐计量中存在的一些问题，主要包括以下四点：

(1)目前生物医药企业现有的料罐称重装置及管道流量计一般和整体生产工艺连接在一起，即一体化设备，但是这种一体化设备是传统的机械设备，不存在智能化的控制，使用极为不方便。由于生产不能停工，罐体无法放置砝码，所以相当长的一段时间内无法对罐体、砝码等测量设备进行安全检查。而在停工停产时期，也并没有标准化检测流程可供使用，只是通过注水称重比对，导致过程周期耗时长，污染风险大，不可控因素多，无法保证称重结果的准确和安全。并且一体化机械设备的拆卸与检修都十分麻烦、复杂。

(2)在采用注水称重比对时，由于是人工操作，容易操作不当，存在注水被无意污染的可能。另外，数据记录与处理过程中存在不可避免的人为误差，数据的高精准性无法得到保证，这都会导致生产工艺流程存在一定的不稳定性。

(3)当料罐称重装置或者管道流量计出现故障，或数据不准确需要进行校准时，装置无法自动检测校准，需要停工进行设备的维修校准。并且这种校准是基于人工进行的，存在一定程度的不准确性，造成企业生产效率低下，影响整个产品线的效率，整体收益会受到很大影响。

(4)企业对生产工艺进行优化总结时，需要翻阅文字记录数据，极为不便并且可能存在数据丢失问题。历史数据的追溯、查询、统计、分析及评价中存在的不方便因素切实影响着企业管理，因此生物医药企业对之进行创新迫在眉睫。

2 计量需求服务方案

计量科学是科学技术体系的前沿，是国家经济发展的重要技术支撑，同时也是现代工业发展的强大支柱[8]。计量行业发展历史悠久，其发展形式和方向也与时俱进。在互联网与科技创新的推动下，计量行业越来越灵活地发挥自身优势，采取市场化运作机制，把精力投入到科研创新与检测能力的提升与发展之中[9]。计量技术研究企业可以通过科技创新带动产业升级，打造先进的智慧实验室，实现跨产业、跨区域经营，从而扩大规模、促进自身发展。目前我国已开展5G技术、大数据、云计算等信息领域的计量技术研究，这势必会加速计量技术产业迈向更高层次、更深领域[10]。作为国家重要支柱产业和前沿产业，生物医药企业有必要与计量产业结合发展，以改进不足，促进创新，提升自身优势。基于以上医药企业在料罐称重装置及管道流量计上存在的问题，结合相关计量技术发展现状，可提供以下解决方案。

2.1 开展全程监控在线校准

全程监控在线校准包括以下几个方面：首先，对设备进行创新，利用自开发料罐自动升降及自带称重系统，结合卡钳式流量计技术，在无需破管的情况下实现称重流量双重校准及验证；其次，基于“互联网+”建设全程监控系统，将在线料罐称重单元及流量计校准过程传输到互联网终端，进行数据的实施监测和分析；再次，开发自动采集数据及控制系统，将互联网终端得到的监控数据进行实时采集、保存、归类，对之进行自动化控制；最后，通过编程开发相关的分析软件及程序为整个系统提供服务。

2.2 校准流程

主要操作单元包含确定称重单元及流量计的规格、链接模块通讯。启动设备后可以根据生产的需要选择操作程序、进行工艺流程校准，系统分析判别工艺流程是否符合标准，存储上述设置的数据并自动生成分析报告，最后结合分析报告和数据追溯给出相应的风险判断。

2.3 校准内容

生物医药企业料罐称重单元的在线校准主要包含：称重系统置零准确度、除皮准确度、称量准确度、鉴别阈值的校准；瞬时流量与累计流量的准确度和鉴别阈值校准；称重系统与流量系统结合后的数据比对分析校准。以上校准内容可以基本保障生产的准确性。

2.4 双重校准技术

一次标准校准主要包含以下步骤：在料罐底部安装同步升降及称重装置，在进料罐输液管安装流量计(无需破管)，同时记录标准流量计、标准称重单元、被校准流量计和被校准称重单元的累计初始值(或者清零)；运行时间为t后停止，记录标准流量计和被校准流量计累计值，记录被校准称重单元称量值，同时启动升降机称重装置，记录标准称重单元称量值。以上校准完成后，可以把液体物料转移到(高精度)分离式制衡器上，利用静态称重的数据对以上数据进行验证。主要验证数据如下：

流量相对数值误差计算如公式(1)所示[11]：

式中：Evi为第一次校准的相对数值误差(%)；Qi为第一次校准的被校准流量计显示的累计数值(m³)；Qsi为第一次校准的标准流量计显示的累计数值(m³)。

被校准流量计的相对数据误差计算如公式(2)所示：

式中：n为校准次数。

重量相对数值误差计算如公式(3)所示[12]：

式中：Emi为第一次校准的相对数值误差(%)；Mi为第一次校准的被校准称重单元显示的数值(kg)；Msi为第一次校准的标准称重单元显示的数值(kg)。

被校准称重单元的相对数据误差计算如公式(4)所示：

式中：n为校准次数。

被校准称重单元的相对数据误差与被校准流量计的相对数据误差的比对如公式(5)、公式(6)所示[13]：

理论上，Emi=Evi。

利用分离式制衡器对以上称重单元和流量计双校准进行验证，参照检定规程，按照分离检定法累计称重单元的误差如公式(7)所示：

式中：L为分离式制衡器显示称重的累计载荷的示值(g)；Ts为称重单元开始前主累计指示重量值(g)；Tf为称重单元结束后主累计指示重量值(g)；E1为分离检定法累计称重单元的误差。

上述方法可以针对现场料罐只有流量计或者只有称重单元，以及料罐有流量计和称重单元等多种工艺流程进行校准。

2.5 系统验证配置

在结合卡钳式流量计技术对自开发料罐自动升降及自带称重系统进行安装后，还需要对系统进行验证，以保障安装的准确性。首先是验证自动三点同步升降装置，不同于传统的升降装置，该装置上安装有高精度称重传感器，并且加装两点电子水平监控装置，双重保证称量时装置处于水平状态，从而保证工艺流程的顺利运行。配料罐侧面配有料液出入管道，可以自动输送、输出料液，解决了传统人工加料的问题，能够减小误差，提高效率。配料罐底部为加厚平台，使其稳定、耐用，同时在加厚平台上安装定心装置，预留砝码放置，这可以保证配料罐的稳定工作，实现质量可溯源。

其次是加装料罐相应设备。先是配置水箱，水箱是储存料液的载体，关系着原材料的来源安全。然后是安装纯化水装置，生物医药企业的供水要求十分严格，纯化装置必不可少。

最后是安装一个输送泵站，将纯化后的水送入料罐将泵和料罐出入管道相连接，系统开始运行时，泵就可以将所需要的水泵入工艺流程。此外，压力表、温度表、监控设备等辅助装置也是整个流程不可或缺的部分。

管道上配有卡钳式流量计，针对不同的工艺需求，卡钳式流量计包含多种口径(精度为1‰～3‰)，当工艺流程改变时，可以根据需要依据输液管的不同规格来选择不同口径的卡钳式流量计。

2.6 项目实施意义

对传统设备进行改进，采用基于计量化的智能生产工艺流程，能够高效地实现现场称重单元校准、流量计校准、数据自动采集、数据存储及追溯评价，且利用校准系统软件能够实现对校准结果的准确性、合规性、安全性智能评定及监控，并自动生成报告[14]。

实现校准装置自动智能化，不仅能够提升计量检测技术水平，解决传统装置智能化水平低、工艺流程复杂、操作不便等问题，还可以依托互联网的优势，实现实时检测与报告，这极大提升了生产效率，解决了实际生产中的一大难题。此外，高精度检测和测量仪器能够保障校准结果的准确性、计量的安全性，降低误判风险，从而整体提升企业的效率和效益。且智能化校准设置可以实现历史数据追溯，在需要总结、优化、评估、分析、改进、展示相关生产流程与设备工艺时，可以轻松调取相关数据，一键调取与整合。

从企业的发展角度来看，智能化设备的引入可以有效节约人力资源，提高生产和检测效率，提升检测准确度，避免人为误差和不必要的生产安全风险，增加企业收入[15]。

3 结语

随着信息技术的进步，计量行业逐渐向信息化、网络化方向发展，一定程度上促进了自动化检定技术水平的提升。随着国家政策的大力支持，各级政府和主管部门也鼓励计量技术机构开展自主创新，实现技术突破。计量行业实现了从离线计量、人工计量、手工填写报告的传统模式向智能化、自动化模式的转型，未来智能化计量技术在各领域的应用将更加广泛。

作为长三角的重要一员，安徽省正加快深度融入长三角一体化建设步伐，合肥市也在积极打造国家级生物医药聚集区。以筹建安徽省生物医药产业计量测试中心为技术平台，参与生物医药企业生产车间设备安装建设，改革新建制水车间和制剂车间，摒弃传统的人工制备工艺，利用计量技术推动工艺流程智能化，可解决定量料罐计量中存在难点问题，极大地提升企业的效率和收益。未来该项目研究成果还可广泛应用于在线检定、校准等其他场景，具有广阔的市场前景。