婴儿胆汁淤积性肝病的营养评估与治疗管理

杜丽娜， 夏露露， 闫 洁， 郭紫云， 杨 燕

国家儿童医学中心， 首都医科大学附属北京儿童医院 a.中医科, b.临床营养科， 北京 100045

婴儿胆汁淤积性肝病(infantile cholestatic hepatopathy，ICH)是中国儿童肝病的首位住院原因，如果治疗不及时，可引起肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至死亡。肝脏是物质代谢的重要脏器，胆汁淤积时，肝功能受损，营养物质代谢将受到影响。因此，胆汁淤积性肝病的患者常伴有营养不良，儿童由于生长发育需要额外的能量，较成人更容易出现营养不良。营养不良使ICH患者并发症发生率增加，住院时间延长，家长经济负担增加。因此，营养治疗对ICH患者十分重要。如何准确地进行营养评估及合理的营养干预仍是目前儿科临床工作中值得探讨的热点问题。本文就ICH营养不良的原因、评估方法及干预治疗进展作一概述。

1 营养不良的原因

1.1 能量摄入减少 促成因素包括早饱、味觉变化、厌食、恶心呕吐等。器官肿大、腹水可导致ICH患者胃容量减少进而出现早饱；微量元素锌、镁的缺乏导致患者味觉改变，色氨酸升高导致患者厌食；瘦素升高也可抑制患者食欲素神经元而引起厌食[1]；促炎细胞因子如IL-6的升高使患者易恶心、呕吐[2]；此外，在疾病的诊疗过程中，因检查的需要而禁食，均可导致患者摄入减少。

1.2 能量需求增加 ICH患者处于高代谢状态，特别是肝硬化患者静息能量消耗增加[3]，对能量需求量增加，这可能是代谢紊乱导致能量消耗增加所致。ICH并发症进一步加剧了这种情况，如继发感染、静脉曲张出血、腹膜炎、脓毒症等[4]。

1.3 吸收不良 胆汁淤积使肠道内胆汁减少，脂肪和脂溶性维生素吸收减少，蛋白质消化吸收障碍；继发门静脉高压和随后的血液分流将消化的营养物质带离肝脏，避开了处理营养物质的一个重要步骤，使吸收下降[5]。

1.4 代谢异常 肝功能受损使肝脏的代谢能力降低，导致营养物的使用效率降低，损耗增加；肝病患者常存在生长激素-胰岛素样生长因子轴异常，外周胰岛素抵抗，糖异生障碍，蛋白质的存储减少[6]。

2 营养评估方法

营养评估需结合病史、人体测量、实验室检查、营养评价工具等进行综合评估。

2.1 病史 包括出生史、既往史，喂养史包括食物类型和喂养量，肝病病史包括黄疸发生时间及演变、黄疸的伴随症状，消化道症状如有无恶心、呕吐、腹泻、腹胀，大便的量、色、质，其他症状如有无感染、颅内血肿、肝性脑病、低血糖等。

2.2 人体测量 临床中常用的测量指数有身高体质量指数、年龄体质量指数、年龄身高指数等[7]。伴有胸腹水的ICH患儿体质量受到影响，使相关指数难以准确评估营养状况。对于某些遗传代谢病如Alagille综合征，其特征之一是身材矮小，因此不适于采用年龄身高指数进行评估[8]。肱三头肌皮褶厚度可以评价脂肪贮备状态，操作简单，不受患儿腹水及下肢水肿的影响。≥6个月的患儿不论身长/身高均可以测量上臂围以评估肌肉消耗的程度来进行营养不良分类[9]，上臂围值>13.5 cm表示营养良好，12.5～13.5 cm为营养中等，<12.5 cm为营养不良。然而，随着营养不良严重程度的增加，上臂围敏感性降低，可能需要进一步调整其阈值分类[10]。

2.3 实验室检查 生化检测因其客观的数值被广泛用于营养评估，以血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白应用最广[11]。白蛋白可反映机体的慢性营养不良，但临床上治疗水肿或凝血障碍予静脉补充白蛋白或血浆常使准确性受到影响。前白蛋白可以反映机体近期的营养变化，然而，炎症因子的异常表达和受损的肝功能会影响白蛋白和前白蛋白的评估准确性。转铁蛋白可以反映肝脏蛋白质的代谢水平，但易受肾功能、感染、贫血等因素的影响，因此血清蛋白需结合其他指标综合分析以消除其他因素影响才能在一定程度上反映机体的营养状态。血清肌肉生长抑制素浓度已被证明与肌肉损伤的严重程度有关，但该检测项目目前仅用于科学研究[12]。

肌酐身高指数(creatinine height index，CHI)是指被测者24 h 尿肌酐排出量与同身高、同性别的标准体质量健康人24 h尿肌酐排出量的比值。在患者肾功能正常，无特殊感染的情况下，CHI可反映患者的肌肉和蛋白质储备水平，可作为营养评估的实验室指标[13]。但是肾功能障碍和感染是终末期肝病患者的常见并发症，因此限制了CHI在临床的应用。且CHI需留取24 h尿，婴儿操作不方便，应用价值不大。

2.4 营养评价工具 营养风险筛查(NRS-2002)可用于住院患者的营养风险筛查方法，包括评估患者的营养状况(体质量变化、身体质量指数、食物摄入)和疾病严重程度(由疾病引起的应激代谢)。NRS-2002是营养不良相关病死率和不良后果的一个独立风险因素，具有较高的灵敏度。NRS-2002评分≥3分为具有营养风险。通过NRS-2002筛查出存在营养风险的患者，经营养干预后可能获得有利的临床结局[14]。由于NRS-2002需评估体质量变化，易受水肿、腹水的影响，因此主要适用于肝病早期及轻症患者。

儿科营养不良评估筛查工具(screening tool for the asscssrllenl of malnutrition in paediatrics,STAMP)[15]包括3个要素：患者的疾病状况、营养摄入和人体测量。三项总分0～1分为低度营养风险，2～3分提示中度营养风险，4分及以上提示高度营养风险。但是该工具仅适用于1岁以上儿童。STAMP的更新版整合了电子健康档案(electronic health records, EHR),即EHR-STAMP，并纳入了儿科营养不良指标，具有与STAMP工具相当的有效性，同时提高了准确性、敏感性和特异性[16]。

约克郡儿科营养不良筛查(pediatric Yorkhill malnutrition score，PYMS)[17]包含4个内容：身体质量指数、近期体质量减轻情况、营养摄入变化以及当前医疗对患者营养状况的预期影响。每一项的得分最高达2分，总分反映了患者的营养风险程度。0分表示低风险，1分表示中风险，2分或以上表示高风险。PYMS相比STAMP特异性高，但同样也是适用于1岁以上的儿童。

营养状况和生长风险筛查工具(STRONGkid)[18]适用于1 个月～18 岁的患者，包括4项内容：主观临床评估、高风险疾病、营养摄入情况、体质量变化，总分0分表示低风险，1～3分表示中风险，4～5分表示高风险。经验证，此筛查工具敏感性高，实用、简单，可重复性好[19]。STRONGkid不仅用于住院患儿的营养风险筛查，也可用于门诊患儿。但STRONGkid含有高风险疾病一项，此项包含慢性肝脏疾病，对于终末期肝病的患者缺乏区分性。

2.5 其他 随着精密仪器的普及，一些新兴技术评估方法也逐渐应用于营养评估，如双能X线吸收测定法[20]、生物电阻抗分析法[21]、同位素稀释法[22]等。

营养状况的评估方法很多，体质量相关的指数以及白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白等指标适用于肝病早期的营养评估，肱三头肌皮褶厚度、上臂围等在评估慢性肝病患儿营养状况时优先选择，敏感度较高。不同指标各自有优缺点，都不能完全准确评估肝病患儿的营养状况。完整的营养评估包括详细的病史、饮食喂养史、体格检查和必要的辅助检查。理想的肝病营养筛查工具应同时具有较高的敏感性和特异性，可供医护人员在患儿就诊时快速简捷的采集信息，不受消化道症状、体质量、水肿的影响，并对后期的营养计划有指导作用。目前没有一种特定的工具可以提供有关儿童营养状况的所有必要信息，临床也缺乏专门针对肝病患儿营养评估的工具。一项回顾性研究[23]显示，STAMP、PYMS、STRONGkid是儿科营养风险筛查中应用最多的工具，均具有有力的证据和中等效度，但不如成人营养筛查工具广泛，仍有许多研究空白需要填补。

3 营养干预

3.1 营养途径 ICH患者首选肠内营养[24]，以维持消化道的正常生理功能。若经口喂养不能满足患者营养需求，则需要管饲，包括鼻胃管、鼻空肠管、胃造瘘管、胃造瘘空肠管、空肠造瘘管等，根据患者疾病的严重程度、所需营养支持的时间和医疗条件来选择合适的管饲方式。如果患者发生严重的消化道出血、胃肠道穿孔、肠梗阻或者重症胰腺炎，则需给予肠外营养。如果肠内营养达不到目标摄入量的60%时，也应开始补充性的肠外营养[25]。

3.2 营养成分

3.2.1 碳水化合物 ICH患者的肝脏代谢功能受损，导致肝糖原合成、糖异生及糖原储备能力均下降，婴幼儿由于糖原储备较低而尤其危险，在医源性检查禁食时，更应该密切监测血糖，尤其是夜间及清晨。碳水化合物包含单糖、双糖、低聚糖和多糖等。添加复杂的碳水化合物如麦芽糖糊精和多聚葡萄糖等，既可限制营养配方的渗透压，又能使其保持大于1 kcal/mL的能量密度。糖原储存障碍者应频繁地给予含糖配方制剂，夜间睡眠时可通过鼻胃管持续输注葡萄糖以维持血糖水平。但是，肝脏受损患者耐糖能力也受到影响，所以糖分亦不宜过多补充。

3.2.2 脂肪 ICH患者必需脂肪酸和长链多不饱和脂肪酸的缺乏发生在疾病的8～12周内，神经系统发育和体格生长易受影响，因此合理的脂肪补给非常重要。目标总脂肪量约8 g·kg-1·d-1，其中30%～50%应以中链三酰甘油(medium-chain triglycerides，MCT)的形式提供。MCT不需要胆酸胶束增溶就可以被输送到肠细胞中，易透过病变的肠黏膜，不需要再酯化，经门静脉直接吸收。在年龄较大的儿童中，MCT可以添加到膳食中以增加能量密度，或者选择椰子油，因为椰子油中60%～70%的成分是MCT[26]。但是当营养配方中MCT含量>80%时可能会导致患者出现脂肪泻及必需脂肪酸的缺乏，因此营养配方中还需一定比例的长链脂肪酸。婴儿的最低亚油酸摄入量是总能量摄入的1%～2%，亚油酸和亚麻酸的比例为5∶15.1[27]。

3.2.3 蛋白质 ICH患者合成蛋白质的能力下降，分解亦增多，需摄入2～3 g·kg-1·d-1的蛋白质，高达4 g·kg-1·d-1也不发生脑病，可予氨基酸和多肽联合应用，更容易被机体吸收，有利于肝细胞病变的修复。在急性肝性脑病的情况下，需要暂时限制蛋白质的摄入量(1.2～1.5 g·kg-1·d-1)，优先选择植物性或者奶类蛋白[28]，但不应该长期持续限制，这会导致内源性肌肉蛋白质消耗。ICH患者机体的芳香族氨基酸增加，与支链氨基酸比例异常，通过血脑屏障形成虚假的神经递质，加重肝性脑病。因此，肝性脑病患者选用支链氨基酸营养配方对其体征和症状有一定的改善作用[29]。尽管如此，目前仍没有足够的证据及统一的指南推荐儿童使用富含支链氨基酸的配方粉[30]。

3.2.4 维生素 肠道中胆酸盐的减少可影响脂溶性维生素的吸收，当血清总胆红素水平高于2 mg/dL时，应充分补充脂溶性维生素[31]。

PIVKA-Ⅱ是测定维生素K最敏感的方法，但还没有广泛应用。因此常用凝血功能评估维生素K的水平，包括凝血酶原时间和国际标准化比值，如果这些指标在注射维生素K后有所改善，可考虑为维生素K缺乏。维生素K推荐补充量为2.5～5.0 mg/d。若患者合并肝性脑病使用乳果糖治疗时，可能会造成肠道菌群合成维生素K减少，需额外补充维生素K。

ICH患者若出现萎靡、反应迟钝、腱反射减弱等症状，可能与维生素E缺乏有关。虽然检测血清维生素E和总血脂比值来评估维生素E水平最准确，但临床更常用血清生育酚水平来评估。维生素E的推荐补充量为15～25 IU·kg-1·d-1。D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯是ICH患者最容易吸收的维生素E形式，无需胆盐酯化，吸收效果好。

维生素D的水平不仅取决于胆汁淤积和吸收不良，还与肝脏的合成能力、皮肤色素和光线照射有关[32]。血清25-OH-维生素D是机体最丰富的维生素D代谢产物，可用于监测维生素D水平。婴儿推荐使用维生素D剂量为120～200 IU·kg-1·d-1。

当ICH患者缺乏维生素A时，可能出现结膜或角膜干燥、夜盲等症状。血清视黄醇水平是评价维生素A最方便和实用的方法。推荐维生素A用量为5000～10 000 IU/d，需密切监测其浓度，以免补充过量导致维生素A中毒。

3.3 特殊疾病营养需求 ICH中还包括一些遗传代谢病需要特殊的饮食或营养配方来配合治疗。

酪氨酸血症Ⅰ型是由于酪氨酸代谢过程的终末酶缺陷所致的一种常染色体隐性遗传病。自从2-(2-硝基-4-三氟甲基苄基)-1,3-环己二酮(NTBC)问世以来，酪氨酸血症Ⅰ型患者的预期寿命大大提高。NTBC会导致酪氨酸浓度升高，这可能会影响神经认知发育，因此，低苯丙氨酸和低酪氨酸的饮食是必不可少的。一项回顾性研究[33]分析发现，天然蛋白质的摄入量从12个月以下婴儿的中位数5 g/d增加到16岁时的24 g/d，酪氨酸和苯丙氨酸中位数浓度可维持在目标推荐范围内，其余蛋白质则由不含酪氨酸和苯丙氨酸的配方营养粉提供，酪氨酸浓度低于400 μmol/L被认为是安全的[34]。

糖原累积病是一组因参与糖原分解或合成代谢的酶缺乏所引起的疾病，以肝脏和肌肉最易受累。累及肝脏者治疗以保持血糖稳定为目标。生玉米淀粉是广泛应用的饮食疗法，分解缓慢，能持久维持机体的血糖稳定，在低血糖发生时还能起到神经保护的作用[35]。生玉米淀粉推荐剂量为幼儿1.6 g/kg， 每3～4 h服用1次，年龄较大的儿童、青少年每4～5 h(有时6 h)服用1.7～2.5 g/kg[36]。

半乳糖血症是一种因酶缺陷导致乳糖代谢异常的疾病。一旦高度怀疑婴儿有半乳糖血症应立即开始给予半乳糖限制饮食，而不是等待诊断确认后才开始。治疗典型半乳糖血症的国际指南[37]建议终身限制半乳糖，杜绝牛奶和乳制品中的乳糖来源，而非牛奶来源的半乳糖包括豆类、水果和蔬菜是允许的，某些低半乳糖含量的成熟奶酪也是允许的。与年龄相关的饮食中半乳糖允许摄入量的具体建议目前没有足够的证据支持。

Citrin缺乏症是一种由SLC25A13基因突变引起的遗传性疾病。肝细胞能量缺乏被认为是Citrin缺乏症的基本发病机制，饮食推荐限制乳糖且强化MCT的配方粉喂养[38]。补充MCT可提供乙酰辅酶A，促进脂肪生成，通过苹果酸-柠檬酸穿梭调节细胞内NADH/NAD+比值，为肝细胞提供能量，限制乳糖亦避免了肝细胞内NADH/NAD+比值升高而导致的肝细胞能量缺乏，是治疗Citrin缺乏症的合理方法。

遗传性果糖不耐受的特征是醛缩酶B缺乏，主要表现为摄入果糖及其代谢前体后，出现低血糖、恶心呕吐、黄疸及肝肾功能衰竭等症状。在儿科用药配方中，蔗糖和山梨醇经常用作赋形剂而引起尚未被诊断为遗传性果糖不耐受的患者代谢失常，需引起注意。该病一旦发现，所有的果糖、山梨醇和蔗糖必须从饮食和药物中清除[39]。为避免无果糖、山梨醇和蔗糖饮食引起维生素C缺乏，可增加菠菜、芹菜和黄瓜等蔬菜的摄入量。研究[40]认为碳水化合物缺乏转铁蛋白测定是果糖、山梨醇和蔗糖摄入量的可靠指标，该工具可以帮助患者监测果糖摄入量，并最终为可能的低耐受性遗传性果糖不耐受患者开出更严格和个性化的饮食处方。

4 总结

ICH患儿存在营养不良的风险，原因众多。营养不良显著影响ICH患者的预后。临床医师不仅需要了解导致营养不良的多因素机制，还需要仔细评估营养状态。有关ICH营养问题的研究还需深入探讨，如营养不良的分级诊断标准、个体化的营养支持治疗等。早期识别和及时干预是关键。营养治疗过程中需要不断评估疾病的严重程度和营养状态，根据评估结果调整营养支持方式和营养制剂。ICH营养不良还需引起家长重视，其管理方式应逐渐从医生管理过渡到医患共同管理，并最终由家长自身管理，改善疾病预后和提高生活质量。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：杜丽娜负责文献搜集及论文撰写；夏露露、闫洁负责修改文章;郭紫云负责部分文献搜集; 杨燕负责指导及修改文章。