下丘脑神经肽在偏头痛中的作用及相关靶向药物的研究进展

王俊丽，郭梦霞，牛争平，2

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，临床表现为反复发作、单侧为主的中重度搏动性头痛，可伴有光、声敏感，恶心，呕吐，异位性疼痛等神经系统或全身症状[1]。世界范围内偏头痛的年患病率为15%～18%(包括慢性偏头痛)，我国偏头痛年患病率为9.3%，且女性明显高于男性[2]。偏头痛疾病负担重，是全球第六大失能性疾病[3]，发病机制尚不明确，目前主要有血管学说、神经元学(皮层扩散抑制学说、三叉神经血管学说)、炎性介质学说等，三叉神经血管学说占主导地位[4]。三叉神经血管学说认为偏头痛是由三叉神经血管系统激活释放大量血管活性物质引起。刺激三叉神经及其纤维可引起降钙素基因相关肽(CGRP)、食欲素、催产素及垂体腺苷酸环化酶激活蛋白(PACAP)等下丘脑神经肽释放，进而引起颅内外血管扩张、血浆蛋白外渗等诱发神经源性炎症，导致偏头痛[5]。

1 CGRP

CGRP是降钙素基因原转录物选择性剪接产生的一种由37个氨基酸组成的神经肽类物质，表达于35%～50%的三叉神经节的神经元中，具有强效扩张动脉血管的作用，可调节痛觉感受和维持神经源性炎症，从而进一步导致外周和中枢痛敏化[6]。研究发现，在偏头痛发作时，CGRP的释放水平有明显增高，且与病人头痛的程度呈正相关[7]。Amrutkar等[8]发现，给予舒马曲普坦治疗偏头痛，采用酶联免疫吸附法测定三叉神经节、三叉神经脊束核及颅内硬脑膜内的CGRP释放量分别下降44%、56%、31%。基于基础实验研究和临床研究证据，靶向针对于CGRP的药物主要分为CGRP受体拮抗剂(Gepants)和CGRP单克隆抗体(MAb)两种类型，其中Gepants主要用于偏头痛急性发作，MAb主要用于慢性偏头痛的预防。

Gepants阻断CGRP与CGRP受体结合终止急性偏头痛的发作，第1个被开发并在人体中进行试验的Gepants是Olcegepant，与曲坦类药物效果相差不大，几乎无副作用，但因其生物利用度低未得到进一步发展[9]。第2个问世的Gepants药物Telcagepant及其他后续的第1代Gepants则因潜在的肝毒性而终止研究[10]。随着研究的深入，第2代Gepants就其疗效、安全性及耐受性等方面在偏头痛治疗及预防方面体现出优势。目前，第2代Gepants包括Ubrogepant、Rimegepant、Atogepant、Vazegepant 4种，其中Rimegepant和Ubrogepant已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准应用于临床。Rimegepant已获得我国国家药品监督管理局(NMPA)临床试验许可，目前正在国内临床试验阶段[11]。Gepants的临床研究主要集中于偏头痛急性发作期的治疗，至于是否可以取代传统曲普坦类药物，还需就其疗效、风险等进一步进行研究。

MAb是为预防偏头痛发作所研制，截至2020年3月，经FDA批准用于预防偏头痛的MAb包括Erenumab、Galcanezumab、Eptinezumab、Fremanezumab，上述药物均可通过皮下或静脉注射用于偏头痛的预防性治疗[12]。长期的预防性治疗能够降低偏头痛发作的频率、严重程度和残疾程度，减少偏头痛急性发作期药物的使用。MAb成为目前偏头痛预防治疗的热点，其长程有效性、安全性、耐受性也逐步得到证实，很少有与药物相关的严重不良反应的报道，对难治性偏头痛、丛集性头痛等也有不同程度的缓解作用。

2 食欲素

食欲素是下丘脑外侧神经元分泌的一对兴奋性神经肽，分为食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orexin B)，主要参与饮食调控、应激、激素分泌及睡眠-觉醒等生理过程。下丘脑的食欲素能神经元投射到许多参与调节疼痛的部位，Orexin A和Orexin B神经纤维可以投射到脊髓背角，参与伤害感受和镇痛调节的过程，也可调节脊髓水平的疼痛感受[13]。嗜睡症病人偏头痛发病率(男45%，女64%)较普通人群(男8%，女30%)明显增加，间接证明食欲素参与偏头痛的发病机制[14]。慢性和药物滥用偏头痛病人血清及脑脊液中食欲素水平较高，阵发性偏头痛病人食欲素水平较低，证明食欲素可能参与偏头痛的慢性化过程[15]。破坏食欲素系统可导致机体平衡失调，进而影响偏头痛易感性、先兆及症状。因此，食欲素系统已被确定为偏头痛治疗的潜在靶点。

双食欲素受体拮抗剂(DORA-12)最早用于治疗嗜睡症，嗜睡症与偏头痛相关，有研究发现食欲素受体拮抗剂可用于治疗偏头痛。Hoffmann等[16]发现大鼠静脉注射DORA-12后，刺激三叉神经外周伤害性感受器引起的脑膜中动脉神经源性血管扩张减弱，静脉注射DORA-12可抑制二级三叉颈复合体神经元活性，并降低皮层扩散抑制(CSD)的易感性，该研究提供的第一证据表明同时拮抗两种食欲素受体能够减弱三叉神经伤害性感受活动，并诱导皮质扩张性抑制的诱发阈值升高。目前，尽管多项临床前研究证明食欲素受体拮抗剂在偏头痛预防及治疗方面具有重要意义，但迄今为止尚无临床试验直接表明其有效性。Chabi等[17]就食欲素受体拮抗剂开展了一项为期3个月的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，偏头痛病人被随机分配到实验组或安慰剂组，实验组每晚服用食欲素受体拮抗剂filorexant 10 mg，疗效通过每月平均偏头痛天数进行评估，结果120例接受filorexant治疗的病人和115例接受安慰剂治疗的病人每月头痛天数比较，差异无统计学意义，阴性结果可能与filorexant剂量及其半衰期(3～5 h)较短相关。未来还需更多大型临床试验证明食欲素相关靶向药物在偏头痛中的有效性及安全性。

3 缩宫素

缩宫素是由下丘脑视上核和室旁核分泌的肽类激素，其受体广泛分布于参与疼痛调节的各个区域，如颈神经背根和三叉神经。临床研究发现，妊娠过程中体内缩宫素增多，同时偏头痛发作频率及程度降低[18]，母乳喂养婴儿的女性偏头痛发作次数少于非母乳喂养[19]。缩宫素水平增高可降低偏头痛的发作频率及程度，缩宫素可能是治疗偏头痛的潜在靶点。

缩宫素是一种由9个氨基酸组成的小分子肽类物质，口服给药易在胃肠道快速分解，且在血液中半衰期(3～4 min)较短，较难通过血脑屏障[20]，多因素决定目前唯一用药途径是鼻内给药。Tzabazis等[21]给大鼠鼻腔喷入碘125标记的缩宫素，30 min后对大鼠实施安乐死，并取出各种组织进行伽马计数和放射自显影，结果发现三叉神经节、三叉神经核尾部(TNC)、嗅球、隔膜核、下丘脑、杏仁核和额叶皮层等偏头痛相关脑区强度最大。为评估缩宫素在偏头痛治疗方面的作用，Tzabazis等[21]开展了一项双盲、单剂量、安慰剂对照研究，共纳入60例低频发作性偏头痛病人，其中32例接受鼻内缩宫素，28例接受安慰剂治疗，结果显示，虽然在疼痛减轻方面缩宫素与安慰剂组未见明显差异，但缩宫素在减轻偏头痛先兆如畏光、畏声方面表现出明显优势。同组人员开展的另一项试点试验共纳入40例慢性偏头痛病人，分别给予鼻内缩宫素及安慰剂，在给药4 h后缩宫素组疼痛程度较安慰剂组疼痛减轻。缩宫素在急性偏头痛及慢性偏头痛治疗方面均显示出一定效果，目前相关临床试验开展较少，未来还需开展更多临床试验来证明其在偏头痛治疗方面的有效性及安全性。

4 PACAPPACAP

PACAP是一种具有保护、营养神经，参与神经传递、神经调节及血管舒张等的神经多肽，两种存在形式，即PACAP-27、PACAP-38，哺乳动物中主要以PACAP-38的生物活性形式存在[22]。PACAP及其受体在中枢神经系统中主要分布于垂体以及与偏头痛相关的区域，包括三叉神经系统、下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑等区域[23]，主要通过激活三叉神经血管系统、调节神经源性炎症、扩张颅外血管等途径参与偏头痛发病机制。Zagami等[24]发现在偏头痛发作期间，颈外静脉的PACAP水平明显升高。Schytz等[25]发现，偏头痛病人静脉输注PACAP-38会诱发偏头痛发作，对于正常人群，静脉用药后也可引起短暂头痛。

PACAP-38对PAC1受体有更高的亲和力，PAC1受体可能是未来抗偏头痛的药物靶点。AMG 301是一种PAC1受体的选择性人单克隆抗体抑制剂，在抑制大鼠三叉神经病复合物中诱发的伤害性活性方面与舒马普坦一样有效，支持进一步研究AMG 301在偏头痛治疗中的应用[26]。目前，尚无临床研究证明PACAP类药物在偏头痛治疗及预防中的确切疗效。有研究者为评估PAC1受体单克隆抗体AMG 301在偏头痛预防和治疗方面有效性及安全性开展了ⅡA随机双盲对照临床研究，该研究纳入343例偏头痛病人，以4∶3∶3的比例随机分配到安慰剂组、AMG 301 210 mg组、AMG 301 420 mg组，在第9～12周评估了病人每月偏头痛发作天数，结果显示AMG 301在预防偏头痛方面没有比安慰剂展现出更多优势，各组不良事件发生率相似[27]。

5 总结与展望

下丘脑神经肽在偏头痛病理生理过程中的作用越来越突出。目前关于CGRP在偏头痛中的研究相对成熟，针对其受体的相关靶向药物已进入临床Ⅲ期试验，部分已被FDA批准应用于临床。食欲素、缩宫素、PACAP等逐渐被重视，部分靶向药物相关动物及临床试验已开展并取得一定成果。从理论上看，以下丘脑神经肽为靶点开展偏头痛药物研究是合理的，部分靶向药物临床疗效已得到证实，但大部分靶向药物具体疗效及副作用问题尚不明确，未来会有更多下丘脑神经肽类物质会被发现作为偏头痛治疗靶点，但目前研究仍处于初级阶段，未来需进一步探索与偏头痛相关的神经肽类物质，以期达到精准诊断、有效治疗及合理评估预后的目的。