鸡心螺毒液与胰岛素

编译 吴青

科学家在细胞水平上的一个重要发现——

鸡心螺胰岛素启发科学家合成新型高效注射用胰岛素（示意图）

糖尿病患者的胰岛素分泌不足，从而无法促进血液中葡萄糖的吸收和运用，而糖在血液中堆积会造成严重后果。因此，很多糖尿病患者需要注射胰岛素，或者在体内置入胰岛素泵。而皮下递送的胰岛素起效很慢，所以患者一般要在餐前计算好每餐的碳水化合物（它们进入身体后会转化为葡萄糖）限量，并且在餐前20～30 分钟注射胰岛素才会起到作用。这当然很麻烦。近期，在一项新研究中发现，一种海螺——鸡心螺可能会给糖尿病患者提供帮助。

自然界中这是首例

鸡心螺栖息在浅海，它们在那里捕食海虫、其他海螺或小鱼，捕食手段是用毒液麻痹猎物。鸡心螺的毒液大多由神经毒素组成，但也包含一些胰岛素类似物。在自然界，动物把胰岛素类似物作为武器使用这还是第一例。鸡心螺给猎物鱼注射大剂量的胰岛素类似物，会造成鱼的血糖骤降，这样一来鱼就逃离不了鸡心螺的死亡陷阱。

科学家在2014 年首次发现鸡心螺的“毒液胰岛素”。他们立即联想到：这种胰岛素是否有助于克服人用胰岛素在剂量方面的难题——如果患者的碳水化合物摄入量与胰岛素给药剂量不匹配，就可能造成严重后果。因此，一些科学家从2020 年起对鸡心螺胰岛素进行深入研究，希望设计出新型的毒液胰岛素和人胰岛素组合体。根据2022 年3 月发表的一篇论文，这方面的研究成果已经初现。

鸡心螺吃鱼（如图）的手段之一，是先用包含胰岛素的毒液使鱼麻痹

胰岛素给药遇难题

胰岛素是在近百年前被人类首次发现的。人胰岛素是一种作用很大的激素，它们不仅负责促进人体内葡萄糖的吸收和利用，而且有助于刺激细胞生长。胰岛素是由两条肽链（有21 个氨基酸的A 链和有30 个氨基酸的B 链）组成的蛋白质。

胰岛素是在胰腺中制造的。在胰腺中，胰岛素聚集以便储存。具体而言，B 链有助于胰岛素分子一团一团粘在一起。当一个健康人进食时，其血糖升高，胰腺便把胰岛素团分泌到血液中。每个胰岛素团迅速分解成单个的胰岛素分子，这些分子通过血流进入细胞。这就好比把盐撒到汤里，盐很快就消失无踪。然而，当糖尿病患者皮下注射胰岛素时，胰岛素团会继续黏结一阵子，胰岛素起效就会较慢。这就好比把盐撒到煎好的鸡蛋上，那么盐会过好一会儿才溶化掉。

过去，科学家尝试去除胰岛素分子的黏结剂，方法是剪掉人胰岛素B链的一小节，从而阻止胰岛素聚集。但由此得到的胰岛素分子根本不会与胰岛素受体结合。

科学家在实验室中研究活体鸡心螺分泌的毒液

杂交胰岛素来帮忙

杂交胰岛素

科学家之所以对鸡心螺胰岛素感兴趣，正是因为鸡心螺胰岛素的B 链没有黏结区，所以鸡心螺胰岛素从不凝集，但它们照样能迅速降低鱼的血糖。

科学家创制了鸡心螺胰岛素与人体胰岛素的6 种组合分子，其实就是把鸡心螺胰岛素的不黏结特性（即B 链上缺少黏结区）“嫁接”给了人胰岛素。科学家发现，这些胰岛素的确不会相互黏结。在最新研究中，科学家通过冷冻电子显微镜（一种结构成像仪）拍摄到了杂交胰岛素与人胰岛素受体结合的清晰图像。这些图像表明，杂交胰岛素与人胰岛素受体完美结合。由于这些图像的解析度很高，因此科学家能够看到在单个分子内部的轻微变动。

带给科学家新启发

当这种组合而成的胰岛素与人胰岛素受体结合时，它们导致受体改变形态，同时激发其他细胞信号。由这种胰岛素引起的受体形态改变意味着，有朝一日可通过微调受体形态，只激活胰岛素的两个主要功能之一：把糖搬出血液。更有趣的是，胰岛素受体在与这种胰岛素和人胰岛素结合时呈现不同的形态这一点，可能将为科学家调查受体怎样激活不同的细胞信号通道提供启发。

一般而言，人胰岛素可能会让细胞变大，分裂速度加快。从长远看，这可能让糖尿病患者的患癌风险增大。那么，杂交胰岛素会不会造成这样的风险？科学家仍需对此进行探索。如果最终发现杂交胰岛素没有这种风险，那么杂交胰岛素的优势就会更多。

期待人造胰腺问世

人造胰腺或可改变糖友频繁检测血糖的现况

这种胰岛素目前正等待动物模型测试和临床测试。如果这些测试顺利，很可能就意味着这种起效快的胰岛素将会让糖尿病患者的生活少一些不方便。

目前已有一些糖尿病患者内置了与胰岛素泵数字化连接的皮下葡萄糖传感器，这种治疗体系让对糖尿病患者的一些照管得以自动化。尽管如此，由于注射的胰岛素在皮下起效慢，患者仍需在餐前计算碳水化合物摄入量和相应需要注射的胰岛素剂量。对于缺乏这方面专业知识的患者来说，这其实相当困难。

科学家希望，有朝一日糖尿病患者也能无须控制饮食，而只需先进技术来管理血糖：感知血糖波动，然后迅速释放准确剂量的新型速效胰岛素，把患者的血糖值恢复到正常范围。这一天的到来，或许就是人造胰腺问世之日。

鸡心螺胰岛素G1

科学家说，世界上毒性最强的动物不是蛇、蜘蛛或蝎子，而是一些芋螺。芋螺属包括很多种鸡心螺，它们用多种毒液攻击猎物。但并非所有鸡心螺的毒液都包含胰岛素。很多鸡心螺都采用尖端有毒液的“叉子”来快速攻击猎物，但也有一部分鸡心螺采用速度较慢的吻攻击策略，这种策略要求被捕食的鱼对自己的周围环境完全掉以轻心或被化学麻痹。科学家推测，采用吻攻击策略的鸡心螺的毒液中有胰岛素来实施麻痹。

科学家在2014 年前后发现，包括地纹芋螺在内的一些鸡心螺果然在制造胰岛素样的激素，其中一种被称为鸡心螺胰岛素G1 的激素与鱼类的胰岛素很接近，而与其他鸡心螺的胰岛素不那么接近。但鸡心螺胰岛素G1 和鱼胰岛素并非完全一样，而是鱼胰岛素的“精简版”。科学家推测，其中缺失的部分很可能让鱼因为侦测不到过量的胰岛素而麻痹。如果这一推测无误，就能进一步揭示胰岛素调节机制，从而为人类服务。

对比研究出成果

2020 年，一组科学家曾尝试把地纹芋螺胰岛素的独特分子区域添加到人胰岛素中，由此创制的杂交胰岛素不包含人胰岛素的黏结区。随后，这组科学家又检测了其他种类的鸡心螺胰岛素，并且发现木下鸡心螺胰岛素的作用方式前所未见：人类胰岛素分子的黏结区负责让胰岛素与细胞的胰岛素受体结合；在地纹芋螺胰岛素中，黏结区缩短；而木下鸡心螺胰岛素中根本就没有黏结区，却有一个独特的加长区域与胰岛素受体结合，并且不会产生黏结。

这组科学家把这一探索成果告知给探索鸡心螺胰岛素的另一组科学家。这两组科学家经过对比发现，他们各自研究的鸡心螺胰岛素作用方式竟然多种多样。运用尖端成像技术，他们清晰观测到了新的杂交胰岛素如何附着于细胞的胰岛素受体上，并且改变了受体形态，而这后一个细节在之前的杂交胰岛素研究中还未知。这些发现不仅有助于更好地阐明胰岛素的运作原理，而且将为人工合成更好的胰岛素提供启发。

科学家将进一步调查杂交胰岛素的安全性和稳定性。在设计非凝集胰岛素方面，安全性和稳定性是不可避免的挑战。为此，科学家还需研究更多种类的鸡心螺胰岛素，并且进行更多测试。不同种类的鸡心螺拥有不同类型的毒液，其中可能包含独特的胰岛素类型及其他珍贵的分子。科学家相信，由于鸡心螺毒液的组成物多达上万种，只要仔细探索就可能取得重要的发现。