R262RW突变的家族性Cryopyrin相关周期热综合征1例病例报告

钱建丹 史婉婉 姚甜甜 王 艳 王贵强 ,2,3

1 病例资料

男，3岁，因“反复发热伴皮疹”就诊于北京大学第一医院(我院)。患儿自出生后即遇冷、吹风后反复发作荨麻疹样皮疹。半年前感冒后开始反复出现发热，体温最高39.0℃，高热时全身多发荨麻疹样皮疹(图1)，伴瘙痒。热退后皮疹随之消失。余症状不详。通常夜间2∶00～5∶00发作，持续数小时自行缓解。上述症状每次间隔时间3～10 d。发热间歇期患儿一般状况可。曾因发热时伴皮疹、双眼结膜炎反复就诊于多家医院，发热时血常规 WBC(15～25)×109·L-1，CRP 48.35(正常值0～8)mg·L-1，IL-6 122.1 pg·mL-1，ESR 54 mm· h-1，降钙素原 0.08 ng·mL-1。发热间歇期复查血常规及炎症指标均明显下降或正常。痰肺炎衣原体DNA、肺炎支原体DNA，血清肺炎支原体IgM，流感病毒A型、B型抗原未见异常，痰培养、多次血培养、尿培养、粪培养、血清EBV-DNA和血清CMV-DNA等未见异常。自身抗体谱(ANA、抗-ENA抗体、抗-dsDNA抗体、ANCA等)阴性，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)未见异常，头颅MR、骨髓穿刺、腰椎穿刺等均未见异常。浅表淋巴结超声未见异常，腹部超声示右肾囊肿2.2 cm×0.9 cm。心脏超声示三尖瓣轻度返流。先后应用头孢曲松、舒普深、万古霉素等抗感染治疗均无效。患儿家长选择给患儿服用中药治疗，药物具体成分不详，自诉服用中药后体温正常可持续1个月。为进一步诊治来我院。

图1 患儿发热时皮肤荨麻疹样皮疹

自患病以来，未曾应用非甾体类抗炎药及激素等治疗。患儿精神和食欲可。大小便正常。既往史：患儿为足月顺产，出生体重4.0 kg。出生时无难产、新生儿窒息等病史。自出生后易“感冒”。家族史：患儿母亲体健，父亲自小遇冷后易出现全身多发荨麻疹样皮疹，瘙痒明显。

就诊时患儿体温正常，一般状况佳。体格检查：身高98 cm，体重15.7 kg。智力与正常同年龄儿童相当。皮肤黏膜未见皮疹及出血点，无色素沉着。全身浅表淋巴结未触及肿大。咽部无红肿，扁桃体无肿大。心肺查体无异常。腹软，肝脾肋下未触及。血常规、CRP、ESR和降钙素原均未见异常。结合病史，患儿及其父亲均表现为反复遇冷后发热，伴荨麻疹样皮疹；患儿父亲发热时伴全身肌肉疼痛和多发关节疼痛。发作时全身炎症较明显，抗生素无效，体温可自行降至正常，缺乏感染及自身免疫性疾病、肿瘤的证据。发热间期不影响正常生活学习。考虑自身炎症性疾病(AID)可能。

进一步完善自身炎症性基因检测。提取患儿外周血DNA进行测序，PCR扩增常见AIDs基因可能致病外显子区及邻近序列，如肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)、家族性地中海热(MEFV)、甲羟戊酸激酶(MVK)、核苷酸结合寡聚结构域样受体3(NLRP3)、脯氨酸丝氨酸苏氨酸磷脂酶反应蛋白 1(PSTPIP1)以及半胱氨酸蛋白酶募集结构域15(Card15)。产物纯化后测序并与野生型序列进行比对，确认是否存在基因突变。患儿MEFV基因Exon2存在单个碱基突变，未出现氨基酸变异，无临床意义。NLRP3基因Exon3存在杂合子突变，c.784C>CT p.Arg262Arg/Trp(R262RW)，转录本号为NM_004895，该杂合子突变为首次报道新突变位点。进一步检测其父亲基因，同样检测到相同位点突变。考虑诊断为Cryopyrin相关周期热综合征(CAPS)。

2 讨论

CAPS是一种常染色体显性遗传性疾病，与家族性地中海热(FMF)、高IgD综合征(HIDS)和肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)等均为单基因突变的遗传性周期性发热综合征，是AID的一部分[1]。CAPS为罕见病，发病率估计为(1～10)/100万人口，法国约1/36万[2]，但我国尚无发病率的报道[3]。已明确CAPS系NLRP3基因突变所致, 定位于 lq44，编码 cryopyrin，参与炎症复合体的形成[4]。NLRP3基因突变导致体内过多释放IL-1β，引起过度的慢性复发性炎症及各器官系统损伤[5]，目前已发现200多个突变位点(http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/)，均位于高度保守的NACHT结构域(第3外显子)。

CAPS一般于儿童期起病[6]，发病至诊断可能需要数十年。CAPS包括3种相同基因突变但临床表现各异的疾病: 家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、 Muckle-zhengWells 综合征(MWS)、新生儿多系统炎症性疾病(NOMID)或慢性婴儿神经皮肤和关节综合征 (CINCA)[7]。按轻(FCAS)、中(MWS)、重(CINCA)分类，研究发现轻重类型间的基因型很少有重叠，重叠仅发生在相邻两类间[7]，R260W和V198M突变常见于MWS和FACS，CINCA 综合征多与 Y570C、F309S 或 F523L突变有关。3类疾病各有其特征性临床表现，且长期的发病率和病死率亦各不相同。FCAS 临床表现较其他2个疾病轻，与寒冷诱因密切相关，以遇冷数小时后出现非瘙痒性荨麻疹样皮疹为主要特点，一般持续约12 h。还可伴有头痛、肌痛、关节痛及结膜炎[8]，有些患者还可伴有角膜炎[9]，一般不会出现永久的或退行性的中枢神经系统并发症，淀粉样变少见。而MWS并非需要有寒冷刺激诱发，临床特征为反复发作的荨麻疹样皮损、发热、结膜炎、恶心、腹痛、头痛、肌痛、间歇性关节痛、骨关节炎及角膜炎症状[10]，这些症状可持续 1～3 d，一般出现在 20 岁之前。此类患者常在青少年早期出现进行性加重的感音神经性耳聋。在疾病后期，慢性炎症可导致淀粉样物质沉积，约 25%患者可以发展为威胁生命的淀粉样变[11,12]。

本病诊断主要依据典型临床表现、发病时体内明显的炎症反应以及阳性家族史。基因检测发现致病突变有助于证实诊断，但并非必要条件。有研究提示，约50%的CINCA患者并不能检测到有意义的NLRP3突变，可能与常规测序法灵敏度较低有关[14]。目前已报道致病突变基因位点中并无本例检测到的c.784C>CT(p.R262RW)位点，本文患儿及其父亲存在典型CAPS临床表现及发病时明显的全身炎症反应，仍可诊断为该疾病。R262RW可能为新突变位点，其致病性需要更多的数据支持。该患儿及其父亲目前未发现中枢神经系统及眼部受累等症状，临床表现轻微，且发病前均有感冒或寒冷等诱因。考虑属于CAPS中的FCAS类型。但患儿目前年纪较小，发病时间较短，需长期随访，观察病变进展情况。

CAPS的治疗目标是控制症状、改善患者的生活质量、预防长期并发症。目前考虑IL-1β拮抗剂有一定疗效，且可预防复发，但可能需终身用药[9,15]。非甾体类消炎药可用于急性发作期改善症状。本文患儿本次就诊时无发热症状，建议再次发热时试用非甾体类消炎药，若效果不佳建议换用IL-1β拮抗剂(Anakinra，依那白滞素)[13]。本文病例出院后随访仍间断出现发热伴荨麻疹样皮疹，应用非甾体类消炎药后好转。未出现皮疹外其他表现。随访3年一般状况良好，可正常生活及上学。

本文病例提示，对所有出现发热(尤其周期性发热或长期发热)，伴荨麻疹、不能解释的全身炎症反应以及阳性家族史，尤其是幼儿时期发病，经过充分排除诊断，除外感染、自身免疫性疾病、肿瘤，应考虑AID可能。