芍药汤加减联合FOLFOX6方案、常规治疗对湿热蕴结型结直肠癌术后辅助化疗患者的临床疗效

赖 曼， 李 娟， 李 瑶， 李卓虹

(1.成都中医药大学附属医院肿瘤二科，四川 成都 610072；2.成都上锦南府医院神经内科，四川 成都 611730)

结直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤，WHO报道2018年新增病例达180万，死亡患者约88万，发病率在男性中居第3位，女性中居第2位[1]，其发病与遗传、环境、饮食习惯等多种因素有关，患者早期缺乏典型症状体征，容易造成漏诊或误诊，对临床治疗和预后造成不利影响，并且近年来在我国的发病率呈上升趋势[2-4]。目前，结直肠癌治疗已形成以根治性手术为主，放疗、化疗、靶向治疗等手段为辅的综合方案，患者5、10年生存率分别达65%、58%，但术后胃肠功能损害和化疗不良反应均可严重损害患者生存质量[5]。近年来，中医药治疗结直肠癌时主要用于化疗期，有利于减轻化疗不良反应，提升化疗完成率，对改善预后具有积极作用[6]。芍药汤为治疗胃肠道炎症常用方剂，王晓燕等[7]报道该方可通过Keap1/Nrf2/ARE信号通路来抑制氧化应激造成的肠道炎症损伤，对预防恶性肿瘤发生具有积极作用。本研究考察芍药汤加减联合FOLFOX6方案、常规治疗对湿热蕴结型结直肠癌术后辅助化疗患者的临床疗效及对免疫功能、炎症因子、安全性的影响，以期为促进相关治疗水平不断进步提供更多循证医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年3月至2021年3月收治于成都中医药大学附属医院肿瘤二科的146例结直肠癌术后辅助化疗患者，男性75例，女性71例；年龄29～85岁，平均年龄(53.0±10.9)岁；美国癌症联合委员会(AJCC)临床分期[8]Ⅱ期43例，Ⅲ期79例，Ⅳ期24例；肿瘤部位结肠86例，直肠60例；肿瘤直径1.5～7.8 cm，平均直径(3.81±1.06)cm；肿瘤分化程度高分化53例，中分化37例，低分化56例，随机数字表法分为对照组和观察组，每组73例，2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究经医院伦理委员会批准(批号2020KL-030)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医(结直肠癌) 符合《中国结直肠癌诊疗规范(2015版)》[9]，并经病理检查结果确诊。

1.2.2 中医(湿热蕴结证) 根据《中华中医药学会标准(肿瘤中医诊疗指南)》[10]相关内容制定，主证腹胀腹痛，便溏不爽，里急后重，肛门灼热；次证口渴纳少，倦怠无力，小便短赤；舌红，苔黄腻，脉滑数，满足至少2项主证、1项次证，结合舌脉象即可辨证。

1.3 纳入标准 ①符合“1.2”项下诊断标准；②均顺利完成手术，预计生存时间≥6个月；③年龄≥18岁；④生命体征稳定，卡氏功能状态评分(KPS评分)≥60分[10]；⑤入院前3个月内未接受放化疗；⑥患者及其家属了解本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并全身其他部位恶性肿瘤；②合并肠梗阻等其他肠道疾病；③合并严重感染或免疫功能障碍；④合并严重心脑血管或肝肾疾病；⑤合并其他化疗禁忌症；⑥合并认知功能障碍或其他因素导致交流沟通困难；⑦妊娠期或哺乳期妇女；⑧复发型结直肠癌。

1.5 脱落标准 ①治疗期间因自身因素主动要求退出研究；②依从性差，未严格按照医嘱用药；③因其他重大疾病或创伤导致停药时间≥2周；④治疗期间失访。

1.6 治疗手段 对照组采用FOLFOX6方案，14 d为1个周期，2个周期为1个疗程，共4个疗程，包括奥沙利铂(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093811，50 mg)100 mg/m2静脉滴注3 h；5-氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司，国药准字H200516260，25 g)先400 mg/m2静脉推注，然后2 400 mg/m2静脉滴注48 h；亚叶酸钙(青海夏都医药有限公司，国药准字H20041411，0.2 g)200 mg/m2静脉滴注，并给予抑酸、止吐等常规治疗，每个月复查血常规、血生化、肝肾功能、免疫功能，若白细胞计数(WBC)<2.0×109/L，则采用粒细胞集落刺激因子升白；若血小板计数(PLT)<5.0×1010/L，则采用血小板生成素，同时嘱咐患者健康饮食，适当运动，保持充足睡眠，维持良好情绪。观察组在对照组基础上采用芍药汤加减，组方药材黄芩、黄连、黄柏各5 g，炒白术、薏苡仁、半枝莲各15 g，白芍15 g，甘草6 g，便溏不爽者，加茯苓10 g；乏力倦怠者，加黄芪10 g；恶心呕吐者，加旋覆花10 g；便中带血者，加地榆10 g；里急后重者，加木香10 g；食欲减退者，加大枣3枚，每天1剂，加清水煎至300 mL，分早晚2次温服。

1.7 疗效评价 根据《中药新药临床研究指导原则》[11]，将湿热蕴结证中的主证和次证进行量化，采用Likert 4级评分法[12]，按照无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分，计算中医证候评分，评分降低≥2/3为显著缓解，降低1/3～2/3为部分缓解，降低<1/3为无缓解。总有效率=[(显著缓解例数+部分缓解例数)/总例数]×100%。

1.8 指标检测

1.8.1 生活质量 采用KPS评分[13]进行评价。

1.8.2 T淋巴细胞亚群 采集2组患者治疗前后空腹外周静脉血各3 mL，加入EDTA抗凝，采用Coulter FC500型流式细胞仪(美国Beckman公司)检测CD4+、CD8+、NK细胞水平，计算CD4+/CD8+。

1.8.3 血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平 采集2组空腹外周静脉血各3 mL，3 000 r/min离心10 min，取上清，采用ELISA法[14]检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素4(IL-4)、趋化因子受体4(CXCR4)水平。

1.8.4 毒副作用 参照常见不良反应事件评价标准(CTCAE)[15]，评估化疗期间血液系统、胃肠道、肝肾功能等不良反应发生率及严重程度。

2 结果

2.1 中医证候疗效 观察组未严格按照医嘱用药3例，自行退出研究1例，失访1例，共脱落5例(脱落率6.85%)；对照组未严格按照医嘱用药2例，共脱落2例(脱落率2.74%)。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组中医证候疗效比较[例(%)]

2.2 KPS评分 治疗后，2组KPS评分升高(P<0.05)，其中观察组在治疗2、4个疗程后更明显(P<0.05)，见表2。

表2 2组KPS评分比较(分，

2.3 T淋巴细胞亚群 治疗后，2组CD4+、NK细胞水平及CD4+/CD8+升高(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，而CD8+水平无明显变化(P>0.05)，见表3。

表3 2组T淋巴细胞亚群比较

2.4 血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平 治疗后，2组TNF-α、CXCR4水平降低(P<0.05)，IL-4水平升高(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表4。

表4 2组血清TNF-α、IL-4、CXCR4水平比较

2.5 毒副作用 2组均出现恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、神经毒性、肝功能损害、皮肤损害等毒副作用，其中观察组3例恶心呕吐症状较重，对照组8例恶心呕吐、2例腹泻、1例神经毒性症状较重，需要停药1周进行针对性治疗，其余均为轻中度反应，给予常规治疗后明显好转。观察组恶心呕吐、腹泻、肝功能损害、皮肤损害发生率及严重程度低于对照组(P<0.05)；2组骨髓抑制、神经毒性发生率及严重程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 2组毒副作用比较(例)

3 讨论

湿热蕴结型结直肠癌主要病证包括腹胀腹痛、里急后重、肛门灼热等，与湿热痢疾表现相近，故可采用芍药汤加减进行辨证治疗。本研究发现，观察组各项症状均得到有效缓解，总有效率达高于对照组，表明芍药汤加减有利于改善患者中医证候。方中黄芩、黄连、黄柏均味苦性寒，共为君药，可清利湿热，对消除致病因素具有积极作用；黄芪性微温，可滋补元气，健脾和胃，同时有利于防止君药苦寒太过，白术性温而味甘，与黄芪配伍有健脾益气和燥湿利水的功效，茯苓、薏苡仁味淡性平，均有健脾燥湿、利水消肿的功效，共为臣药，可使湿无所聚，痰无由生，不仅可扶正祛邪，健脾益气，还有助于君药清热解毒；白芍缓急止痛，木香辛行苦降，两药合用可行肠中滞气并缓解里急后重，白茅根、地榆清热解毒，竹茹和旋覆花降逆止呕，大枣补中益气，共为佐药；炙甘草调和诸药药性，为使药，共奏扶正祛邪、清热解暑、活血散结功效。本研究发现，观察组化疗2、4个疗程后KPS评分高于对照组，表明芍药汤加减可有效防止化疗对患者健康造成的损害，对促进体力恢复、改善生活质量具有积极作用，可能与方中薏苡仁、白术、茯苓健脾和胃，黄芪、大枣补益元气等作用存在密切联系。

机体免疫功能对清除肿瘤细胞具有积极作用，可有效预防结直肠癌术后复发。患者术后正气未复，化疗虽然有利于抑制或杀灭肿瘤细胞，但同时也可对机体正常组织和功能造成损伤，其中以免疫功能破坏较为常见，可导致CD4+/CD8+降低、体液免疫抑制[16]。本研究发现，观察组化疗后CD4+、NK细胞及CD4+/CD8+均明显高于对照组，表明芍药汤加减有利于促进免疫功能恢复。现代药理研究表明，半枝莲、黄芪、薏苡仁等药材所含成分均具有免疫调节作用，可提升CD4+T细胞和免疫球蛋白表达[17-18]。另外，观察组化疗后血清TNF-α、CXCR4水平低于对照组，IL-4水平更高，表明芍药汤加减有利于减轻肠黏膜炎症反应，提升化疗效果，改善预后。

FOLFOX6方案中奥沙利铂容易造成胃肠不适和神经毒性，5-氟尿嘧啶常引起消化道反应和手术综合征，亚叶酸钙会出现骨髓抑制、消化道症状、皮肤损害等不良反应[19]。本研究发现，观察组腹泻、恶心呕吐、肝功能损害、皮肤损害等不良反应发生率及严重程度均低于对照组，表明芍药汤加减有利于减轻毒副作用，提升化疗耐受能力，对患者顺利完成化疗方案、提升治疗效果具有重要意义，也可为该方在相关治疗中的推广应用提供循证医学证据。

综上所述，芍药汤加减联合FOLFOX6方案、常规治疗有利于增强湿热蕴结型结直肠癌术后辅助化疗患者机体免疫功能，减轻炎症反应和化疗不良反应，可为缓解临床症状、提升化疗效果、改善生活质量创造良好条件。