帕金森病运动不对称受累的影像学特征及其机制

吴晶晶张敏鸣

帕金森病（Parkinson disease,PD）常不对称起病[1-2]，且这种不对称特点在病程中持续存在[3]。这也是区分PD和非典型PD综合征的重要依据，并被列为PD诊断标准之一[4-5]。既往研究发现起病侧不同，或受累较重侧不同的PD患者具有不同的临床特征[5-11]，提示双侧大脑半球的退行性改变模式可能存在差异。神经影像可从结构、功能及代谢等多角度检测脑改变，具有无创、便于大规模普查的优点，为探索PD的脑内退变机制提供了很好的技术手段。因此，本文主要综述运动不对称受累PD患者的影像特征，探讨可能导致该特征的因素，揭示PD运动不对称受累的机制。

1 PD运动不对称受累的影像学特征

1.1 脑结构特征

1.1.1 宏观结构特征 大脑宏观结构特征包括皮质厚度、体积及结构网络等。PD患者通常以单侧肢体受累起病，仅单侧肢体受累的早期阶段（Hoehn-Yahr分期1-1.5期）被称作偏侧PD[12]。研究发现偏侧PD患者未受累侧大脑半球亦存在损伤，XU等[13]发现偏侧PD双侧颞顶区域均存在萎缩和结构网络的重塑。而受累侧不同的PD患者大脑结构改变不同：与右侧发病者相比，左侧发病者对应大脑半球的皮质及黑质萎缩得更重[14-16]。而在出现主观认知功能下降的PD患者中发现，右侧运动症状较重者的左侧丘脑体积减低较左侧运动症状较重者更为明显[17]。也有研究表明，不论PD患者的起病侧，其灰质萎缩均以左侧大脑半球为主[18]。

1.1.2 纤维结构特征 既往研究[19]发现，右侧症状为主PD患者的弥散加权成像（diffusion tensor imaging,DTI）显示双侧白质区域存在广泛损伤，而左侧症状为主者白质未发现广泛损伤。此外，PD患者双侧大脑半球纤维结构存在区域性的不对称受累，包括：①前嗅结构不对称受累，早期PD患者仅表现出右侧前嗅结构损伤[20]；②黑质（substantia nigra,SN）不对称受累，针对连续时间随机游走、表观弥散系数及空间弥散异质性指数等的研究发现，PD患者仅左侧SN受损[21]。有研究使用各项异性分数（fractional anisotropy,FA）及平均弥散率（mean diffusivity,MD）评估，并未发现双侧SN的结构差异[20]。结果的不一致可能与纳入人群的疾病严重程度差异有关，前者以进展期患者为主，而后者以早期为主，提示SN的不对称受累可能于疾病后期展现。同时，也可能与弥散指标的敏感性有关。

1.2 脑功能特征功能MRI（functional MRI,fMRI）发现偏侧PD患者的双侧大脑半球均存在损伤[22]。AGOSTA等[12]发现偏侧PD患者未受累侧皮质-纹状体-丘脑环路的功能异常，提示该环路功能改变要先于对侧肢体症状的出现。这可能是PD重要环路——皮质-纹状体-丘脑的功能损伤早于运动症状出现的直接效应，或是因为PD状态下大脑半球间的交流受损，而间接导致未受累侧大脑功能受到波及。既往报道大脑半球间的交流作用，包括优势半球模式及半球间协同作用模式，在PD中均受损[23-24]。并且，在单侧PD大鼠模型中发现，仅刺激左侧或右侧前掌时，受累侧和未受累侧半球的活动没有差异，双侧均表现为感觉运动皮质显著过激活[25]，进一步提示双侧大脑半球间交流受损是PD的重要病理生理特征之一。

此外，fMRI提示不同发病侧PD患者脑功能存在差异。HUANG等[26]发现左侧发病者较右侧发病者或正常对照（normal control,NC），在获得学习上表现得更差，而习得性错误率与右背喙部壳核的局部一致性负相关。LI等[27]发现，左侧发病者左侧颞下回的低频振幅（amplitude of lowfrequency fluctuation,ALFF）增加，双侧丘脑、小脑前叶的ALFF减低，而右侧发病者未表现出ALFF的改变。但是，TANG等[28]发现与左侧发病者相比，右侧发病者左侧大脑半球躯体感觉和运动网络的功能异常显著地升高。综上所述，不同发病侧PD患者有着显著不同的脑功能特征。

1.3 脑铁沉积特征过度的铁沉积及其相关的氧化应激损伤和Lewy体沉积与不可逆的神经退行性变密切相关，被认为是PD的主要病因之一。脑铁磁共振成像可检测铁含量[29]，故可用于探究PD患者的脑铁沉积变化情况。SN是PD的核心受累结构，但是双侧SN的铁含量变化在PD中趋于不对称，表现为受累重侧的对侧半球铁沉积更明显[30-31]。此外，PRASAD等[32]发现PD患者的运动不对称与SN黑色素的不对称吻合度有61.36%，神经黑色素通常以神经黑色素-铁络合物的形式存在于神经元内，故再次反映了SN的铁沉积与运动的不对称相关。同时，脑铁不对称分布与非运动症状也存在关联：如伴嗅觉减退的PD患者的左侧丘脑磁化率显著升高，而右侧丘脑的磁化率显著减低。这提示铁在双侧丘脑的不对称分布与PD的嗅觉减退相关[33]。

1.4 放射性核素成像特征PD核心病理改变是黑质多巴胺能神经元的异常放电或死亡，故而，临床上将多巴胺能系统的正常表现作为PD的排除标准之一[34]。放射性核素成像可检测脑内的多巴胺能受体及转运体以探究PD多巴胺能系统的偏侧性改变。

在偏侧PD患者中发现，双侧纹状体的多巴胺转运体（dopamine transporter,DAT）摄取均减低[35]，说明黑质纹状体系统受累要先于运动症状的出现。此外，偏侧PD患者在使用受累侧肢体动作时，同侧脑初级运动皮质会被额外激活，这不同于未受累侧肢体动作仅引起对侧运动皮质的激活，说明初级运动皮质过激活是不对称的，进一步提示PD存在优势半球模式损伤[36]。以上研究表明在PD偏侧受累时期，未受累侧大脑半球及双侧半球间交流作用均存在损伤。

而双侧黑质纹状体系统具有不同的易损性。有研究在14例非肿瘤PD患者中发现，右侧纹状体的多巴胺受体（D2类）结合率要高于左侧[37]。而在双侧SN分别注射6-羟基多巴胺以制造PD动物模型时发现，单侧SN的多巴胺破坏后，同侧纹状体D2受体的结合率升高，但右侧纹状体的改变率要明显高于左侧[38]。这提示双侧纹状体D2受体的分布，以及对多巴胺耗竭的反应均不对称，这可能是双侧黑质纹状体系统在PD中不对称受累的原因。此外，虽然NC的尾状核及壳核具有对称的DAT摄取，但PD患者左侧壳核的DAT摄取率要低于右侧，表明左侧黑质纹状体系统更易受PD病理影响[39]。但是，SCHERFLER等[40]在以右侧症状为主的PD患者中发现，右侧DAT摄取反而减低得更明显，这说明DAT的不对称分布不是导致运动不对称受累的唯一因素。

1.5 多模态磁共振特征多模态磁共振数据可通过相互补充及相互验证，获取多角度的脑变化信息。WANG等[41]在偏侧PD患者中发现，受累肢体对侧SN的R2*升高，壳核的FA减低，MD升高，此研究结合两项技术检测不同核团的变化以达到补充。而一些多模态研究就大脑半球间的不对称达成了一致的结论。KNOSSALLA等[42]发现黑质纹状体DAT显示为不对称摄取的PD患者亦表现出背侧SN纤维结构的不对称改变。此外，IRANZO等[43]发现虽然在NC中左右侧纹状体的DAT摄取率及SN回波区域大小相同，但是在无PD症状的散发型快速眼球运动睡眠期行为障碍（rapideye-movement sleep behavior disorder,RBD）患者中，左侧纹状体及左侧尾状核的摄取率均较右侧低，且左侧黑质的高回声区域较右侧大，表明散发型RBD有着左侧黑质纹状体更易受累的倾向。而RBD症状是PD最高危前驱因素[44]，这在一定程度上再次表明PD具有左侧大脑半球易损性。

1.6 疗效不对称特征目前，PD仍是以药物治疗为主，在药物控制欠佳时，可考虑手术治疗，如深部脑电刺激术（deep brain stimulation，DBS）等。既往文献报道服用多巴胺前后，双侧运动皮质纹状体网络的激活在受累重侧肢体运动时的差异更大，说明多巴胺对皮质纹状体系统的作用是不对称的，对受累重侧的疗效更好[45]。而PARK等[46]发现19例PD患者中有10例在DBS 1年后，运动症状的偏侧性发生了变化，而临床偏侧性与DAT摄取率偏侧性在术前术后均显著相关。这可能是双侧大脑半球对DBS的反应不同，导致DAT活性在体内的改变不同，继而使患者在随访后的运动偏侧性发生了变化。

2 PD运动不对称受累的机制

2.1 单侧肢体受累时期脑改变在偏侧PD患者中，未受累侧肢体对应的大脑半球已出现脑结构、功能及纹状体DAT摄取率改变[12-13,35]，这可能与病理物质在症状尚未出现时即已损伤该侧对应的大脑半球有关，而这一阶段尚有一定代偿能力，未出现临床症状。临床期PD的标志是α-Synuclein在中脑黑质沉积并引起多巴胺能神经元死亡，而仅当黑质神经元丢失超过50%时，患者才出现典型的运动症状，说明大脑具有一定的代偿能力。如此，研究中发现的早于运动症状出现的脑改变，有望作为PD的早期标记物。

而既往报道PD中半球间交流模式的改变（包括优势半球模式和半球间协同作用模式）[23-24]可能也是偏侧受累时期，未受累侧肢体对应大脑半球即已出现改变的原因。未来需进一步研究验证偏侧PD双侧大脑半球的病理改变模式。

2.2 左右侧大脑半球的易损侧在运动症状不对称起病的PD中，有65.90%表现为右侧首发[32]。这与影像研究所揭示的左侧大脑半球更易受损一致。正常状态下，左侧黑质、尾状核、壳核、苍白球、丘脑和额部白质的铁含量高于右侧[47-48]，而左侧纹状体的D2受体结合率及对多巴胺耗竭的反应性均低于右侧大脑半球[37-38]，这在生理上显示出左侧黑质纹状体系统的易损性。此外，虽然NC中双侧尾状核及壳核DAT摄取是对称的，但无论是散发型RBD[43]还是PD[39]，均发现左侧纹状体系统DAT摄取率要低于右侧，表明双侧纹状体DAT在疾病状态下受累是不对称的，有着左侧更易受累的倾向。双侧多巴胺能系统在生理上及疾病状态下的差异可能是PD双侧大脑半球不对称受累的重要原因之一。

但是，不可否认的，“左侧大脑半球易损”的结论会受到纳入人群利手偏倚的影响，即绝大多数研究纳入的被试都是右利手。研究表明PD症状更常从利手侧出现，而且利手侧更重[49]；另一项研究显示，在右利手PD患者中，59.5%以右侧症状为主，而在左利手PD患者中，59.2%以左侧症状为主[50]；更有研究发现在右利手PD中，左侧纹状体的DAT摄取率要低于右侧，而在左利手的PD患者中，表现为右侧纹状体的DAT摄取率低于左侧[39]。这提示利手对PD的运动不对称受累具有重要意义。

人体利手侧具有更频繁的肢体活动，使其对侧的纹状体-丘脑-皮质通路活性更强，因而对病理的敏感性更高[17]。但是同时，利手侧较频繁的活动会缓解对侧黑质纹状体系统的退行性变[51]，对对侧运动环路起到保护作用，使其可以承受更高的病理负荷[52-53]。这些证据提示，在发病时，利手侧肢体可能更易受累，但是当疾病进展后，利手的频繁活动反而起到了保护作用。

运动的不对称受累是PD的重要特征，而不同偏侧性患者具有不同的临床及影像特征，这也是PD异质性的表现。无论是双侧多巴胺能系统生理上的不对称，疾病状态下改变模式的不对称，亦或是利手因素，都是导致PD运动不对称受累的重要机制。PD的病因复杂而临床表现多样，对PD的运动不对称受累进行全面了解，需认识到PD是个高度异质的疾病[54]，未来仍需结合多模态的大样本研究进行探索。