癫痫免疫性病因研究进展

魏伟 魏良豪 狄晴

LEVITE[1]在2002年初次提出使用“自身免疫性癫痫（autoimmune epilepsy，AE）”指代一系列免疫细胞或自身抗体介导的癫痫。癫痫患者血清或脑脊液中检出神经特异性自身抗体（neural specific autoantibodies,NSAbs）是诊断AE的重要指标。随着NSAbs检测技术广泛应用，研究者发现AE在癫痫中占比不低，癫痫的免疫性病因也越来越得到重视。2017年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy,ILAE）正式将“免疫性”列为癫痫的病因之一[2]。2020年ILAE自身免疫与炎症工作组进一步阐明免疫和癫痫的关系，为避免免疫性癫痫等概念的误用，提出“自身免疫相关性癫痫（autoimmune-associated epilepsy，AAE）”的概念[3]。本文将从AAE和NSAbs阳性的不明原因癫痫两个方面阐述免疫性癫痫的研究进展，供临床医生参考。

1 自身免疫相关性癫痫

1.1 AAE的定义2020年ILAE为规范免疫与癫痫相关概念，推荐使用AAE术语替代AE，并给出了AAE的概念性定义：继发于自身免疫性脑病的慢性癫痫[3]。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AIE）是常见的中枢免疫炎性疾病，急性期多数患者有癫痫发作，大部分患者经免疫治疗和抗癫痫药物（anti-seizure medications，ASMs）治疗后可以达到癫痫无发作，但仍有小部分患者在急性期后遗留慢性、非诱发性癫痫发作，即AAE。但AIE“急性期”尚没有明确界定。有研究者认为，对于AIE的随访应至少持续1年，方可将癫痫发作界定为AAE[4]。然而对于那些症状重，急性期持续时间长的AIE患者，简单地将急性期界定为1年并不合适。ILAE也指出“AIE的急性期可能根据抗体类型的不同而不同”，故AIE急性期的界定尚需更全面的临床研究加以阐述。

1.2 AAE的发生率NSAbs种类不同，AAE的发生率有所不同。神经元表面抗体阳性AIE患者中，抗γ-氨基丁酸B受体（γ-aminobutyric acid B receptor，GABAbR）抗体阳性者的AAE发生率最高，约20%～30%。抗富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白 1（leucine-rich glioma inactivated protein 1，LGI 1）抗体阳性次之，约15%。抗CASPR2和mGluR5抗体阳性为分别小于10%和5%。抗NMDAR、γ-氨基丁酸A受体（γ-aminobutyric acid A receptor，GABAaR）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗体阳性发生率最低，均＜5%。神经元胞内抗体阳性AIE患者AAE发生率较表面抗体阳性患者高，抗副肿瘤抗原Ma2和神经元核1型（antineuronal nuclear antibody type1，ANNA-1/Hu）抗体阳性发生率均大于60%。抗谷氨酸脱羧酶65（glutamic acid decarboxylase 65，GAD 65）抗体阳性发生率最高，大于80%[5]。

目前缺少对AIE“急性期”的定义，不同研究的随访时间也不同，这是研究结果产生偏倚的主要原因。部分研究显示，AIE发生1年后，约有20%患者遗留癫痫发作[6-7]，但随着随访时间延长该比例会降低。YAO等[8]对113例AIE患者进行至少2年的随访，最终有10.6%患者遗留慢性癫痫发作。DE BRUIJN等[9]观察了153例AIE患者，72%患者出现急性症状性发作，而在随访了2年后，仅有1例患者遗留慢性癫痫。由此可见，AAE发生率需在明确“AIE急性期”定义后进行长时程观察研究。

1.3 AIE后发生AAE的危险因素及预防措施AIE早期或治疗后出现不可逆的额颞叶病变、海马硬化是发生AAE的重要危险因素[10]。SHEN等[6，11]研究发现，高龄、病程中出现癫痫持续状态（status epilepticus，SE）、脑脊液蛋白水平增高、发作间期脑电图痫性放电和免疫治疗不及时的AIE患者更易出现AAE。NSAbs滴度对AIE患者发生AAE的影响尚不明确，但有研究表明，血清或脑脊液中抗NMDAR抗体滴度越高，AIE患者的预后越差[12]。

对于AIE患者，早期进行包括大剂量激素冲击治疗、静脉使用丙种球蛋白、免疫抑制剂治疗和ASMs治疗，既可以有效控制急性期症状性发作，也是阻止AIE向AAE转化最有效的预防措施[13]。

2 NSAbs阳性的不明原因癫痫

2.1 NSAbs阳性不明原因癫痫的定义NSAbs阳性不明原因癫痫指没有精神症状、认知损害等脑炎症状的不明原因慢性癫痫患者血清或脑脊液中检出NSAbs，这提示这类癫痫患者存在免疫性病因。此类患者抗体种类和AIE相关自身抗体并无明显差别。主要包括有：①抗神经元细胞表面 抗 体，如 NMDAR、CASPR2、LGI1、AMPAR、GABAaR、GABAbR等；②抗神经元细胞胞内抗体，主要包括GAD65、Ma2、Hu/ANNA-1等[14]。随着神经元抗体检测技术的发展，许多新型抗体，如DPPX、GFAPα等，也逐渐在不明原因癫痫患者中被发现[15]。

2.2 NSAbs阳性不明原因癫痫的发生率不同研究显示不明原因癫痫患者中NSAbs的检出率在11%～34.8%不等，这可能与抗体检测手段、检测抗体种类和滴度、检测人群不同相关[16-17]。最新一项meta分析显示：在排除不具特异性的抗体后，不明原因癫痫患者NSAbs阳性率大约在7.6%[18]。

不同癫痫人群的NSAbs阳性率也有不同。多项研究显示耐药性癫痫（drug resistant epilepsy，DRE）患者的NSAbs阳性率较高，约为22%～30%，这可能说明部分DRE患者的免疫性病因导致了其对ASMs耐药[19-20]。局灶性癫痫患者也容易合并NSAbs阳性。在一项纳入81例伴有海马硬化或不明原因的局灶性发作癫痫患者的研究中，16.1%患者检出NSAbs[21]。新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）指既往无癫痫病史的患者初次发作即表现为难治性SE，并除外结构性、代谢性和中毒性病因。约有一半NORSE患者病因不明，在已知病因中以免疫性占比最高。一项纳入130例NORSE患者的研究显示，48例（37.5%）患者检出自身抗体，其中23例为高滴度NSAbs[22]。

2.3 NSAbs阳性不明原因癫痫的特点DUBEY等[23]前瞻性纳入127例原因不明癫痫患者进行血清NSAbs检测，发现抗体阳性的癫痫患者更容易出现：①神经心理改变；②自主神经功能受损症状；③前驱病毒感染症状；④面肱肌张力障碍发作或面肌运动障碍；⑤良性结局。多项研究显示，NSAbs阳性的癫痫患者对ASMs的反应性差，容易发展成为DRE。除此之外，女性癫痫患者更容易合并NSAbs阳性，抗体阳性患者更容易出现局灶性发作，且癫痫发作更加频繁[20,24-25]。在辅助检查方面，抗体阳性癫痫患者：①脑脊液检查更可能显示出炎性征象，寡克隆带阳性及IgG指数＞0.7；②头颅磁共振更易出现边缘系统FLAIR/T2像高信号改变[17,26]。

2.4 NSAbs检测AE早期诊断意味着早期治疗，而早期免疫治疗在多项研究中被证实与AE良好预后有关[13]。目前NSAbs检测所需费用仍较高，且抽取脑脊液为有创操作，并不适合作为不明原因癫痫患者的普查手段，明确何种患者需要进行检测具有重要意义。

2.4.1 不明原因癫痫患者自身抗体评分（antibody prevalence in epilepsy of unknown etiology score，APE score） APE 评分是DUBEY等[27]于2017年提出的预测不明原因癫痫患者NSAbs阳性的量表。研究证实当APE评分≥4分时，预测NSAbs的敏感性和特异性分别为97.7%和77.9%。2018年，他在APE评分基础上提高面肱肌张力障碍发作和头颅影像学异常的权重提出APE2评分，使该评分在≥4分时敏感性和特异性分别提高到了99%和93%[28]。DUBEY等[29]指出，APE2评分≥4分的不明原因癫痫患者均应进行NSAbs检测，如果抗体检测结果为阳性即可诊断为AE，若抗体检测为阴性，则应根据评分和诊断性免疫治疗结果综合评定。LIU等[30]基于该评分表提出APE2-CNH评分表，并应用于中国癫痫患者，在一项纳入191例患者的回顾性研究中验证了该评分在截断值为5时，敏感性和特异性分别为85.5%和58.9%。

应当注意的的是，由于APE2评分中包含许多AIE症状，且有研究表明其在预测病程＞1年的癫痫患者时效果并不理想，所以学界倾向于将APE2评分≥4分的新发痫性发作患者界定为AIE[31]。

2.4.2 自身抗体致局灶性癫痫症状和体征评分（antibodies contributing to focal epilepsy signs and symptoms score，ACES）DE BRUIJN等[32]为了预测局灶性癫痫患者合并NSAbs制定了ACES评分，一项128例颞叶癫痫患者的前瞻性队列研究，验证了当ACES≥2分时，局灶性癫痫患者NSAbs阳性的敏感性为100%，特异性为84.9%。该研究还对比了APE2和ACES的预测能力，认为对于病程＞1年的局灶性癫痫患者，ACES评分更具有优势。

虽然目前指导临床医生进行抗体检测的评分工具较多，但在临床上尚未大规模使用，其有效性也需要在未来的研究中进一步验证。

3 总结与展望

2020年ILAE提出新术语AAE指代AIE患者急性期后遗留的慢性、非诱发性癫痫发作。不同NSabs阳性的AIE患者AAE的发生率不同，临床医师应结合相关危险因素及早干预，避免患者向AAE转化。在不明原因慢性癫痫患者中检出NSAbs提示存在自身免疫性病因，此类患者常表现出发作频繁、ASMs耐药等特点。临床工作中应合理使用APE2、ACES等量表，重视癫痫患者免疫性病因的筛查，务求早诊断、早治疗。随着诊断率提高，免疫性病因在癫痫病因中的占比越来越高，免疫反应可能是某些类型癫痫或癫痫综合征发生、发展的重要危险因素。更早识别癫痫免疫性病因意味着更早进行病因治疗及更好的预后，临床医生须在工作中更加重视癫痫的免疫性病因。