头颈癌病人骨骼肌质量下降状况及干预措施的研究进展

梁秋婷，杨 丽*，周 溢，叶夏兰，卢佳美

1.广西医科大学第一附属医院，广西 530021；2.广西医科大学

头颈癌（head and neck cancer，HNC）是全球范围内第六大常见恶性肿瘤，包括位于颈部、耳鼻喉、口腔和面部等一系列肿瘤[1]。肌肉是利用葡萄糖、存储氨基酸、调节体温和分泌肌动蛋白调节人体新陈代谢的组织，被认为是包括癌症在内多种疾病的预后影响因素[2]。由晚期癌症诱发的骨骼肌质量下降，其程度呈指数级变化，强度随疾病进展而增加，从每100 天下降2%～15%不等，比增龄化的骨骼肌质量下降数值大得多[3]。放疗或同步放化疗是近年来受头颈癌病人欢迎的治疗方式，而系统性抗肿瘤治疗方式会加速病人骨骼肌质量丢失，导致疲劳、身体功能及生活质量下降并预示着生存期较短[4]。2019 年，亚洲肌少症工作组推荐应用生物电阻抗分析（BIA）或X 射线吸收测量仪（DXA）测量个体阑尾软组织质量，代表四肢瘦体组织质量的总和，与身高的平方之比，衡量骨骼肌质量[5]。但由于缺乏对肌少症定义和测量方法的共识，癌症文献中评估肌肉减少症通常将其定义为“低肌肉质量”或“低骨骼肌质量”，很少包括身体功能评估[6]。通过骨骼肌质量评估工具准确检测身体成分，监测肌肉状态的潜在变化，区别于体重或营养状态的变化，是减少骨骼肌质量丢失的有力工具[7]。因此，现对头颈癌与骨骼肌质量的关系进行综述，分析骨骼肌质量评估工具及其优缺点，探讨头颈癌病人骨骼肌质量下降的主要危险因素，从而为降低不良结果风险提供新思路，成为支持性护理的重要组成部分。

1 头颈癌与骨骼肌质量下降的关系

1.1 头颈癌病人骨骼肌质量下降发生现状及预后 低骨骼肌质量对癌症病人的预后有不良影响，在肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤中，多达50%的癌症病人普遍存在骨骼肌量下降[8]。骨骼肌质量下降的发生率没有因肿瘤分期、放化疗剂量、治疗方式和鼻饲营养的供应而不同。有证据表明，骨骼肌质量丢失与肿瘤相关炎症联合对头颈癌的预后影响，表明病人更短的总生存期和无病生存期[9]。研究报道，鼻咽癌病人在放化疗期间经常经历不同程度的肌肉质量下降，33.0%的鼻咽癌病人基线时被定义为低骨骼肌质量，治疗后发生率高达61.2%，在关于头颈癌研究报道的6.6%～64.6%的发病率内[10-11]。

1.2 损害生活质量，加重经济负担 调强放疗联合化疗不可避免地会增加治疗相关毒性，并恶化病人的生活质量，从而降低治疗依从性，甚至危及生命。研究显示，治疗期间鼻咽癌病人骨骼肌量丢失已成为放化疗毒性的一个危险因素，导致病人经历更严重的放化疗毒性、治疗延迟、化疗剂量减少和治疗终止以及更差的治疗反应和生活质量[12]。世界卫生组织研究发现，骨骼肌质量下降的头颈癌病人化疗剂量限制毒性比率为44%，而非骨骼肌质量下降病人的化疗剂量限制毒性比率为14%[13]。随着放射和化疗累积剂量的增加，骨骼肌质量大量丢失，相关身体机能下降，甚至导致癌症病人功能障碍或残疾，从而对头颈癌病人健康相关生活质量产生负面影响。研究认为，低骨骼肌质量与病人基线和同期放化疗结束时报告的更差生活质量相关，且低骨骼肌质量病人的食欲更低，疼痛评分更高[14]。此外，低骨骼肌质量病人血液中的细胞毒性药物水平更高，整体治疗状况更差[15]。以上恶性循环机制损害病人生活质量，降低治疗反应，延长住院时间，增加治疗费用，加重经济负担。

2 测量工具

2.1 全身磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT） MRI 和CT 目前被认为是人体成分评估的参考标准，因为这两种技术都能产生横断面图像，允许对脂肪和瘦体组织进行分段和整体测量[16]。MRI 是测量骨骼肌质量的金标准。CT 图像可随时用于分析，已成为确定癌症病人骨骼肌质量消耗程度的有效方法[17]。健康受试者的L3 腰椎水平的CT 单个椎体切片的横截面积(CSA)已被证明与全身骨骼肌体积有很好的相关性[18]。已知肌肉面积是与全身肌肉质量呈线性相关，根据身高进行标准化，腰椎骨骼肌指数公式为L3 处的横截面肌肉面积(cm2)除以身高的平方(m2)(LSMI，cm2/m2)。肌少症最常参考诊断界值为Prado等[19]提出测定L3水平的骨骼肌指数，男性＜52.4 cm2/m2，女性＜38.5 cm2/m2，这被认为是诊断骨骼肌质量下降的替代标记。然而，许多研究是根据死亡率结果定义的诊断界值，通常在不同性别、体质指数、特定人群和癌症类型中有不同的值，无标准化的癌症病人难以进行直接比较[16]。另外，在许多癌症的肌肉质量评估中使用CT 评估特定解剖区域，如头颈部、胸部或腹部和骨盆，无特定区域检查的病人无法进行评估。但CT和MRI 在诊断低骨骼肌质量方面无显著差异，两者一致性较好[20]。CT 和MRI 准确率虽高，但MRI 费用昂贵、可获得性有限；CT 会造成辐射暴露，操作复杂，对操作人员要求高，加重病人经济负担，在临床上尚未广泛应用于监测骨骼肌质量的动态变化，不利于早期筛查识别低骨骼肌质量高危者，导致护理人员错过早期护理干预时机。

2.2 双能X 射线吸收法(DXA) DXA 是目前分子水平研究身体成分最常用的技术，也是骨骼肌质量下降的主要定量成像技术，具有快速、广泛使用和低辐射暴露的特点[21]。瘦体组织质量已被证明是骨骼肌量的最佳预测因子，DXA 评估的瘦体质量和MRI 评估的全身骨骼肌质量之间具有高度相关性[22]。当与握力测量联合使用时，DXA 测定的骨骼肌量不受肝硬化病人腹腔积液或下肢水肿的影响，可用于诊断且预测死亡率[23]。2019 年亚洲肌少症工作组推荐应用DXA 测定低骨骼肌质量的诊断界值为：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2[24]。但DXA 的评估技术质量经常受到采集、分析和解释错误的影响，这可能导致不适当的诊断和临床决策，需要操作者注意病人的人口统计学信息、病人的体位和扫描分析方法等。

2.3 生物电阻抗分析(BIA) 在非成像工具中，BIA是最常用的一种低成本、无创和广泛应用的技术[25]。据研究统计显示，在41 项研究中，有15 项应用BIA 来评估头颈癌病人的身体成分[26]。并非所有头颈癌病人都能常规获得CT 或MRI 图像，因此，生物电阻抗分析作为一种有效的测量方法应用于头颈癌病人的人体成分分析以及骨骼肌质量评估。2019 年亚洲肌少症工作组推荐应用BIA 测定低骨骼肌质量的诊断界值为：男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2[27]。BIA 的工作原理依赖于在全身施加电流，获取去脂质量和全身水分相关信息[28]，在此基础上估计总肌肉质量。然而，在液体和电解质异常的受试者中，如脱水或软组织水肿时，测量可能不准确。

3 头颈癌病人骨骼肌质量下降的相关影响因素

3.1 营养不良 研究表明，营养不良是骨骼肌质量和功能下降的一个潜在因素。食物摄入减少和肿瘤异常高代谢导致负氮平衡及负能量平衡，骨骼肌此时摄取葡萄糖减少，导致葡萄糖的有效利用率下降，为满足体内能量需求，肌肉内的非必需氨基酸氧化增加，促使肌肉蛋白降解加快，最终出现肌肉减少[29]。与一般饥饿或摄入不足所导致的营养不良病人相比，头颈癌病人在处于营养不良甚至恶病质的情况下，会出现体重和脂肪群的丢失，瘦体组织群和体细胞群的下降，同时伴有蛋白质、骨矿物质等人体成分不同程度的消耗，延长病人住院时间[30]。蛋白质作为机体肌肉代谢的基本要素，其摄入减少及代谢失衡对肌肉质量下降有直接影响[31]。证据表明，大多数头颈癌病人在癌症治疗期间使用化疗药物杀灭肿瘤细胞的同时会导致病人食欲下降、恶心、呕吐等胃肠道反应，加之放疗导致的口腔黏膜炎、吞咽困难等，加剧病人膳食摄入减少[32]。肿瘤代谢产生的毒性代谢物质也可引起病人食欲下降，而肿瘤细胞的代谢与生长会增加能量消耗和低效能的能量利用，最终导致机体营养失调[33]。故早期营养支持在预防头颈癌病人骨骼肌质量下降方面尤为重要。

3.2 系统性炎症反应 研究表明，炎症可能会刺激肌肉萎缩和肌肉质量的丢失，与年龄相关的慢性、低级别全身炎症已被认为是骨骼肌质量下降发生的重要因素[2]。有共识认为，炎症伴随促炎细胞因子水平升高而升高，主要是肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和C 反应蛋白(CRP)加速肌纤蛋白的降解，减少蛋白质合成，增加蛋白质分解[34]。全身系统性炎症在癌症恶病质中普遍存在，机体内促炎细胞因子活性增强是晚期癌症病人恶病质的显著特征，而中性粒细胞与淋巴细胞之比可作为系统性炎症指标预示局部晚期头颈癌病人的预后，可能与病人的生存和恶病质的发展具有相关性[35]。由此可见，头颈癌病人长期的炎症反应与低骨骼肌质量相关，炎症因子是肌肉质量丢失的驱动因素。

3.3 放化疗毒性反应 癌症相关性治疗对癌症病人骨骼肌等人体成分指标产生明显影响，可导致骨骼肌质量下降。化疗本身可能会通过增加脂肪分解和脂肪酸B-氧化而造成病人骨骼肌质量丢失和毒副作用[36]。化疗剂量过量中毒的原因多归结于临床制订化疗药物剂量时，多根据病人的身高和体重，而没有考虑到脂肪所占的比重，尤其肌肉减少性肥胖病人容易被忽略。大多数头颈癌病人的化疗主要以铂类为主，而肌肉减少症病人在接受以铂类为基础的化疗时，更容易发生化疗相关性毒性，因为铂类主要分布在无脂肪组织中[37]。故需强调临床工作中医护人员对癌症病人机体成分评估的重要性，重视癌症相关性肌肉减少症在癌症相关性治疗中的临床价值。

3.4 病人个人因素 肌肉质量在成人30 岁左右达到峰值后持续下降，低骨骼肌质量患病率均随年龄显著增加。研究表明，每10 年肌肉流失速度男性约为5%，而女性通常较低[6]。生活方式在改变身体组成方面也很重要，低蛋白质饮食以及久坐不动的生活方式导致的身体机能下降，会导致肌肉质量丢失和肌肉功能下降。人体激素睾酮、雌激素和皮质醇水平降低，可能会降低肌肉质量，如围绝经期的妇女内源性雌激素的分泌下降，骨骼肌质量在6 年内绝对累计量减少0.25 kg[38]。但头颈癌的男性肌肉质量的丢失大于女性病人，部分男性吸烟病人长期暴露在香烟烟雾中，会干扰骨骼肌细胞信号传导,有效诱导骨骼肌蛋白降解[39]。骨骼肌是受葡萄糖代谢紊乱影响的主要组织，合并糖尿病病人分解代谢效应和葡萄糖稳态破坏，导致肌肉质量降低[4]。因此，病人合并症越多，病程越长，骨骼肌质量消耗越大，需重视癌症病人合并其他慢性疾病时肌肉减少症发生状况，提高病人生存质量。

4 头颈癌病人骨骼肌质量下降对护理工作的启示

4.1 膳食营养干预 年龄相关性慢性全身炎症已被认为是骨骼肌消耗的重要因素，促炎饮食与较低的肌肉质量、较差的肌肉功能有关，而饮食可调节这个过程[40]。另外，充足的蛋白质摄入是维持和恢复肌肉质量的一个重要组成部分。目前，成人每天建议摄入蛋白质0.8 g/kg，65 岁以上的老年人每天应该消耗1.0～1.2 g/kg 的蛋白质，以补偿衰老肌肉中蛋白质利用能力的减弱；对于患有严重疾病、负重伤、处于炎症分解状态的病人，服用较高剂量的蛋白质(最多2 g/d)可能是合适的[41]。研究表明，12 周的蛋白质补充导致瘦体重较大增加和脂肪量较大减少[42]。现有证据表明，运动加营养干预可以改善肌肉力量和功能，对肌肉质量有不同的影响，如以医院为基础的干预措施，抗阻运动联合营养补充，包括支链氨基酸、维生素D、乳清蛋白和羟甲基丁酸盐强化牛奶，显著提高了身体功能、肌肉质量和力量[43]。

4.2 抗阻训练 运动（尤其是抗阻训练）是防治骨骼肌质量下降的核心策略之一。建议从成年初期开始就为肌肉力量、肌肉质量和骨骼健康发育制定终生抗阻训练计划，尤其是对于继发性肌肉质量衰减的病人，肌肉质量的保存具有重要的预后意义。积极运动的生活方式可以通过增加运动后的肌肉蛋白质合成率，以及保持骨骼肌对膳食氨基酸的敏感性和抑制体内分解代谢的炎症细胞因子，来减轻与年龄相关的肌肉质量损失和相关的肌肉功能下降[44]。研究表明，与单纯应用补充剂的对照组相比，在老年男性骨骼肌质量下降的病人中应用维生素D、钙、蛋白补充剂支持的低阈值高强度抗阻运动成为解决病人低肌肉质量可行、安全有效方案[45]。

4.3 药物试验 为了改善预期的肌肉质量、肌肉力量和身体机能，可进行药物临床治疗试验以提高病人相关的生活质量[46]。β-羟基β-甲基丁酸酯(HMB)运用于老年人肌肉减少或衰弱中已被证明可以改善肌肉质量，并保持肌肉质量和功能。有证据表明，维生素D 不足可通过补充来增强肌力，但专门针对骨骼肌减少的维生素D 补充剂的应用证据不足；同样，睾酮可增加老年人的肌肉质量和力量，荟萃分析已证实其安全性，但在骨骼肌质量下降的病人中缺乏证据[47]。选择性雄激素受体调节剂对增加肌肉质量部分有效，但对肌肉力量或功能无效。肌生成抑制素中和抗体或激活素ⅡB受体阻断剂可能显著增加骨骼肌质量和功能，但潜在的临床益处仍不确定。

5 小结

目前，对于骨骼肌质量下降病人抗阻训练的运动处方具体内容尚未统一，关于营养支持的摄入量也未得到科学量化，药物临床试验效果尚未推广，希望今后有更多学者能提出科学、有效的个性化营养联合运动干预流程及措施，开展全面的药物临床试验，为临床护理和营养支持提供有价值的理论基础，最大限度提高头颈癌病人合成代谢潜力，进而减轻治疗过程中的毒副反应并提高疗效，改善病人临床结局。