儿童眼移植物抗宿主病诊治进展

陈珏静 廖颖琳 梁凌毅

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多种血液系统疾病的有效治疗手段，近年来随着移植技术和药物的发展，国内外报道的HSCT例数逐年上升。1990年至2019年，欧洲报道的HSCT例数从4 234例增加到48 512例[1]。在中国，2019年报道的HSCT例数达12 323例，首次超过10 000例，其中18岁以下患者占总数的31%[2]。HSCT后约30%的患儿会出现眼部并发症，包括眼移植物抗宿主病（ocular graft-versus-host disease，oGVHD）、激素性白内障、激素性青光眼、眼底病变如巨细胞病毒性视网膜炎等[3]。以上眼部并发症常引起眼部不适，影响视觉质量和生活质量，重者可致盲[4]。

近年来，尽管国内外对于oGVHD的研究已取得较大的进展，但大部分研究结论都是基于对成人oGVHD的分析而得出，关于儿童oGVHD的研究较少。基于儿童眼部解剖的特殊性，其相关oGVHD在临床上主要存在着以下问题 ：（1）儿童临床检查合作程度差，且目前缺乏适用于儿童的oGVHD诊断标准，导致儿童oGVHD诊断困难；（2）儿童的认知及表达能力有限，较难准确描述眼部症状，而症状的判断在oGVHD的诊断和病情随访中有重要作用；（3）儿童oGVHD治疗相关临床研究较少，目前可供选择的治疗方案有限。综上，本文主要就儿童oGVHD的发病机制、发生率、危险因素、临床表现、诊断和治疗等方面进行综述。

1 发病机制

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）为HSCT最常见并发症，为供者免疫细胞攻击受者组织器官所致，分为急性和慢性两种，可累及全身多个组织器官[5-6]。GVHD发生的病理生物学标志为针对受者抗原的同种异体供者T细胞应答[7]。目前暂无研究阐明儿童与成人GVHD发病机制是否存在差异。oGVHD主要累及眼表，包括泪腺、角结膜、神经、睑板腺、泪道黏膜等，可分为急性oGVHD（acute oGVHD，aoGVHD）和慢性oGVHD（chronic oGVHD，coGVHD）[8]，其相关发病机制分别描述如下。

1.1 aoGVHD发病机制

aoGVHD较为罕见，主要为细胞介导免疫反应攻击泪腺和结膜所致，主要组织相容性复合体不匹配，从而引起供者淋巴细胞对受者抗原的免疫反应，导致T细胞活化和炎症因子释放，从而触发级联反应，引起组织器官受损。aoGVHD反应主要包括3个阶段：（1）抗原提呈细胞活化及促炎因子生成，引起组织直接损伤；（2）移植物T细胞活化、增殖及分化，炎症因子释放（最主要过程）；（3）细胞炎症反应导致细胞凋亡，引起靶器官损伤[8]。

1.2 coGVHD发病机制

coGVHD主要损伤机制为慢性炎症及眼表组织纤维化，其表现与干燥综合征等自身免疫性疾病相似。目前认为coGVHD的病理生理基础包括患者的预处理、aoGVHD、年龄相关的胸腺功能衰退等导致了胸腺功能的异常，使自身反应性T细胞克隆无法被清除，正常免疫调节功能丧失。除T细胞相关细胞免疫外，越来越多研究证实B细胞引起的体液免疫在aoGVHD的发生发展中也起重要作用[8]。

2 发生率和危险因素

目前鲜有儿童aoGVHD发生率和危险因素的大样本研究，主要为病例报告，其发生率尚不明确。由于各项研究的研究类型、研究对象的种族和年龄、诊断标准存在差异，儿童coGVHD相关研究存在一定局限。最新的两项研究提示，根据美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）诊断标准，coGVHD的发生率为14%[9]、31.6%[10]。coGVHD临床表现主要为干眼，目前缺乏适用于儿童的coGVHD诊断标准，既往研究多讨论儿童HSCT术后干眼情况。一项前瞻性队列研究结果显示，49例儿童HSCT受者中7例（14%）出现了新发干眼，发病的中位时间为术后5个月[3]。其它回顾性研究显示，HSCT术后平均随访2、4、7年，患儿干眼的累积发生率分别为12.5%、31.0%、62.0%[11-12]。干眼的发生率升高可能与研究纳入的患儿年龄较大及随访时间较长相关。

与成人coGVHD危险因素研究相比，现有关于儿童coGVHD发病危险因素研究的数量较少。主要组织相容性复合体不匹配为aoGVHD的重要危险因素，但眼部受累较为罕见[13-14]。目前报道的儿童coGVHD的危险因素包括受者年龄大、恶性原发病、外周血来源干细胞、全身GVHD累及器官数量多[3,10-11,15-16]。因为各项研究的移植方案、患儿年龄、随访时间、诊断标准等存在差异，且多为回顾性研究，报道的危险因素有待进一步探讨。

3 临床表现

目前认为aoGVHD主要包括以下4个阶段：（1）轻度结膜充血且不伴有感染表现；（2）结膜充血伴球结膜水肿或浆液性渗出；（3）假膜性结膜炎；（4）假膜性结膜炎伴角膜上皮缺损。现有儿童aoGVHD的病例报告符合上述表现，包括畏光、分泌物等眼部症状，表现为眼睑水肿、出血性假膜性结膜炎、角膜上皮缺损等[13-14]。

成人coGVHD在临床上主要表现为干眼，可累及全眼表，伴随泪膜失衡、泪腺萎缩、睑缘病变、角结膜病变、眼表组织纤维化等，重者可发生角膜溃疡穿孔、眼表衰竭等[8]。目前关于儿童coGVHD临床表现的研究较少，根据现有研究结果，其临床特点也与成人类似，主要表现为干眼[9,17]。coGVHD患儿常见主诉包括眼睛干涩、烧灼感、刺痛感、异物感、畏光、眼红、分泌物等症状，且与眼部体征存在关联。coGVHD患儿泪膜稳定性、泪液分泌量同样存在异常。Bingöl Kızıltunç等[9]纳入了 47 例年龄为 3～18 岁的全身性GVHD患儿，结果发现根据NIH诊断标准，65.9%的患儿诊断为coGVHD，在完成泪膜破裂时间（tear film break-up time, TFBUT）和Schirmer试验检查的31例患儿中，13例伴随泪膜不稳定（TFBUT≤10 s），12例患儿泪液分泌不同程度减少（Schirmer试验≤10 mm/5 min）。有研究报道，与不符合oGVHD诊断的患儿相比，coGVHD患儿角膜上皮点状缺损、Schirmer试验异常、结膜充血更为显著[10]。根据NIH严重程度分级，部分coGVHD患儿可达到重度coGVHD[10]。

4 诊 断

目前对儿童aoGVHD病例主要根据成人标准进行诊断，尚无针对儿童的coGVHD诊断金标准。成人coGVHD诊断需评估眼表症状及Schirmer试验、角膜染色、结膜充血等眼表体征，同时结合系统性慢性GVHD活动情况进行诊断[17]。但根据以上成人coGVHD诊断方法，对于儿童coGVHD的诊断存在着以下问题：（1）儿童临床检查的合作程度差。一些常规诊断干眼或coGVHD的方法在儿童人群中的应用有一定困难，如Schirmer试验，由于其刺激性、耗时较长而使儿童较难配合完成。几乎在所有儿童相关的研究中，Schirmer试验不作为常规检查或结果缺失较多[3,9,11]，如在 Bingöl Kızıltunç等[9]的研究中，有34%（16/47）的患儿无法配合TFBUT和Schirmer检查。（2）除了眼部体征，症状在coGVHD的诊断中也十分重要，但儿童较难准确描述眼部症状及其严重程度，难以协助coGVHD的诊断及病情评估。（3）尽管眼表参数与年龄相关[18]，但目前对儿童coGVHD的诊断主要参考根据成人眼表参数制定的诊断标准，而缺乏用于儿童的诊断指标截断值。（4）目前缺乏适用于儿童的coGVHD诊断标准，既往大部分研究多针对儿童HSCT后干眼进行分析，未直接说明coGVHD[3,9-11,15]。但是，HSCT后干眼不能完全等同于coGVHD。近年来随着儿童电子产品使用增加、营养习惯改变等，儿童的干眼发生率呈现上升趋势[19-20]。而既往大部分研究缺乏移植前眼表参数评估，无法区分是移植前存在干眼还是coGVHD相关干眼。未来，我们应该提倡对患儿进行HSCT前眼部检查及HSCT后定期随访，根据眼表参数动态变化制定更为精准的儿童coGVHD诊断标准。

5 治 疗

儿童coGVHD的治疗原则与成人类似，包括维持泪膜稳态、减轻眼表炎症、促进眼表上皮修复等局部治疗，必要时联合全身治疗[21-22]。在实际工作中应根据儿童特点对coGVHD进行规范个性化治疗。

目前常用治疗方法如下：（1）药物治疗，如人工泪液等眼表润滑剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、血清滴眼液等。其中环孢素已被推荐用于儿童实体器官移植后排斥反应和自身免疫性疾病的全身治疗[23-24]，其滴眼液制剂在儿童应用的安全性和有效性已在过敏性结膜炎儿童患者中得到验证[25-26]，未来可以开展关于环孢素治疗儿童coGVHD有效性和安全性的研究。（2）物理治疗或其他治疗，包括睑缘清洁、睑板腺按摩、热敷、泪点栓塞或封闭、软性角膜接触镜、巩膜镜等[27-32]。上述治疗的疗效在儿童中尚不明确，且需要患儿较为良好的配合。（3）手术治疗，如羊膜移植、角膜移植等[33]。（4）全身治疗，应与血液专科医师合作，在治疗coGVHD的同时关注患儿全身GVHD的诊治。需注意的是，当患者只有coGVHD而无系统性慢性GVHD时，鉴于全身用药的不良反应，不推荐使用全身免疫抑制剂。另一方面，减少或停止使用全身免疫抑制剂可能导致coGVHD严重程度增加。如果局部治疗不能控制coGVHD病情，则需考虑使用全身免疫抑制剂[8]。

此外，儿童coGVHD的治疗需注意以下情况。第一，医师应该向患儿父母解释coGVHD是一个难以治愈的慢性疾病，向父母强调规律随访的重要性。第二，患儿处于发育期，未来还有较长的生命周期，因此医师在治疗coGVHD患儿时，应该考虑治疗方案对患儿长期的收益风险比。比如，需注意长期局部或全身使用糖皮质激素引起激素性白内障或青光眼等并发症的风险[34]。

6 小结与展望

由于儿童配合程度欠佳、诊断手段缺乏和医师认知不足，儿童coGVHD容易被漏诊误诊。未来应进一步对儿童oGVHD发生发展、诊断标准、治疗及预后进行探索。由于儿童人群的特殊性，医师与患儿家长应建立良好的合作关系，长期对患儿病情进行密切随访，以更好地管理coGVHD患儿眼健康。