灵芝在慢性萎缩性胃炎治疗中的应用进展*

张碧云，陆 敏

(1.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210046；2.江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210046)

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)作为消化系统常见疾病，是指胃黏膜萎缩和固有腺体减少，黏膜基层增厚，伴或不伴肠化生、假幽门腺化生或异型增生[1]。在我国慢性胃炎患者中，CAG的发病率为25.8%，与年龄呈相关性，年龄越大，发病率越高[2]。临床上可表现为上腹部不适、胀满疼痛、反酸烧心、嗳气、口苦等症状。现普遍认为胃癌的形成是由正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌，世卫组织已将CAG列为胃癌前病变，与胃癌的形成密切相关。因此，积极治疗CAG并干预CAG向肠化或异型增生的转变对预防胃癌具有重要意义。灵芝作为“药食同源”的一种中药材[3]，是常用扶正补益类抗肿瘤药物之一[4]，不仅可以增强人体免疫力，清除组织氧自由基，提高抗氧化能力，以此改善胃黏膜状态[5]；还能产生抗炎作用，有效逆转肠化和异型增生，阻遏癌变[6]。

1 灵芝治疗CAG的中医辨证机理

《神农本草经》云：“灵芝，益精气，安神，增智慧，久食轻身不老，延年神仙。”灵芝味甘、性平，归心、肺、肝、肾经，有补气安神、止咳平喘的功效。它作为我国传统的名贵中草药，有神草、万年蕈、木灵芝等别称，是多孔菌科真菌赤芝和紫芝的干燥子实体，属于木腐菌类的一种[7]。按五行可将灵芝分为青芝，赤芝，黄芝，白芝，黑芝，再加紫芝共称为“六芝”[8]。2015年版的《中国药典》将灵芝(赤芝、紫芝)收录其中，灵芝成为一种食(药)用菌[9]。在国家卫生健康委员会2018年公布的药食同源目录中，新增加了灵芝、党参、肉苁蓉等药物，灵芝也成为“药食同源”的一种中药材[3]。

CAG在中医学属于“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”的范畴。本病的主要病位在脾胃，七情六淫、饮食劳倦侵犯脾胃，脾胃虚弱，功能受损，气血、气机失衡，故而发为慢性萎缩性胃炎[10]。《素问》言：“邪之所凑，其气必虚”。正气不足，无力抗邪，疾病遂发。其主要病机为脾胃虚弱。刘宇[11]利用中医传统辅助平台软件分析当代名中医治疗CAG的验方，发现在基于复杂系统熵聚类的药物核心组合中“赤芍、百合、灵芝组”占第七位，而在基于熵层次聚类的新处方中“赤芍、百合、灵芝、西洋参”列为第六位。由此可见，灵芝是治疗CAG的常用有效药物之一。

2 灵芝治疗CAG的中药现代药理学机理

灵芝主要包括多糖类、三萜类、甾醇类及蛋白质类等活性成分。现代药理研究表明，灵芝活性成分具有抗氧化、抗炎、调节免疫、抗肿瘤等作用[12]。CAG的形成与胃黏膜的损伤和炎症因子的形成密切相关。

2.1 抗氧化作用 胃黏膜的损伤与氧自由基的产生密切相关，氧自由基经还原后成为活性氧，正常情况下活性氧会有一定的免疫和传导功能，但过多的活性氧会作用于胃细胞膜，使其发生脂质过氧化反应，形成分解产物为丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的脂质过氧化物，破坏细胞膜功能，从而损伤胃黏膜细胞。而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)作为人体内一种重要的酶类，能够有效清除氧自由基，最大限度的保护胃黏膜[13]。灵芝及其有效成分具有抗氧化，清除氧自由基的作用。研究发现，松杉灵芝发酵物和灵芝孢子粉可以显著降低血清中MDA的含量，提高SOD水平，能够清除组织中具有杀伤力的活性氧自由基，抑制脂质过氧化反应的发生，从而保护胃黏膜[14]。

2.2 抗炎作用 炎症反应是一种正常的机体防御性反应，而非可控性炎症则易触发肿瘤的形成。“炎-癌”转变是胃癌发生的关键过程。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等炎症因子在CAG转向胃癌的过程中发挥着重要作用。TNF-α可以通过抑制胃酸分泌导致胃黏膜萎缩，促进炎症反应；IL-6通过参与激活JAK/STAT途径，促进肿瘤的形成；COX-2的高表达可以导致前列腺素E2的合成增加，产生炎症介质，导致炎症反应。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促进血管生长和细胞增殖，胃黏膜的损伤程度与其阳性表达率有关，从CAG发展到胃癌，VEGF的阳性表达率依次升高。因此，可从抑制炎症因子和VEGF的表达来治疗CAG[15-18]。研究发现，灵芝三萜提取物可以下调COX-2的表达和抑制TNF-α和IL-6的产生[19]。黑灵芝多糖可以显著降低TNF-α的水平，抑制活性氧的生成，产生抗炎作用[20]。

2.3 调节免疫作用 灵芝的免疫调节作用十分广泛，可调节机体的非特异性免疫和特异性免疫。宋志强等[21]研究表明，黄边灵芝多糖在一定浓度梯度范围内，能有效地促进免疫细胞如T细胞、B细胞、巨噬细胞的增殖，从而调节机体的免疫功能。灵芝孢子性平微温，具有“健脾”功效。其通过改变机体能量代谢指标，增强相关酶的活性和减少乳酸的堆积，促进机体线粒体能量代谢和糖酵解代谢，改善脾阳虚的状态，增强免疫功能，提高机体防御能力[22]。

2.4 抗肿瘤作用 灵芝具有抗肿瘤作用。秦琳等[4]认为灵芝可能是通过增强免疫作用，抑制癌细胞的增殖分裂，促进癌细胞凋亡等方面发挥抗肿瘤作用。胃癌的形成与细胞周期调控异常密切相关。刘星含等[23]发现灵芝提取物可以降低人胃癌细胞株HGC27的细胞活力，抑制细胞周期相关酶的表达，阻滞肿瘤细胞的周期进程，从而诱导其凋亡。灵芝免疫蛋白是灵芝的一种生物活性物质，对癌细胞具有抑制作用。许燕等[24]通过试验研究发现，从大肠杆菌中提取的灵芝免疫蛋白对大部分人胃癌细胞株具有较强的抑制作用。

3 灵芝治疗CAG的临床应用

疾病的发生发展都有一定的传变规律，在疾病发生之后，要早诊断、早治疗，切断途径，防止传变。CAG发生之后易向肠化生和异型增生转变，进而逐渐发展为胃癌，因此，积极治疗CAG可有效预防胃癌的发生。

3.1 灵芝中药复方治疗CAG

3.1.1 从虚论治 脾胃虚弱为本病的基本病机，五脏之伤，穷必及肾，刘启泉教授[25]认为脾胃肾三者之间常相互影响，从“肾”论治CAG颇有经验，常用炒山药、灵芝、西洋参、绞股蓝等药物合用组方补肾气以和胃气，治疗CAG肾气不足证。周宜轩教授[26]善从“阴阳”论治CAG，阴阳虚者，须培肾元，周师常用滋阴兼温补脾肾法治疗脾肾阴阳两虚证，药用黄芪、党参、太子参、灵芝、干姜、牛膝、盐补骨脂等，诸药合用，滋阴益肾，脾肾阴阳双补。方中灵芝起到补气益肾的作用，有扶正固本之意。灵芝的扶正作用还可表现为清除氧自由基，提高抗氧化能力等方面[27]。王守安等[28]通过CAG模型大鼠实验的研究发现，与模型组相比，芦荟、猴头菇、灵芝中药合剂组的胃黏膜病理组织观察情况较好，能够显著升高SOD的活性(P<0.05)以清除胃黏膜组织氧自由基，降低MDA含量(P<0.05)来提高机体抗氧化能力，保护胃黏膜。

3.1.2 从虚实夹杂论治 《素问》曰：“夫百病之生也，皆生于风寒暑湿燥火，以之化之变也”。六淫之气均可化之为毒，蒋士生教授从“伏毒”角度论治CAG，认为外邪入侵，脾胃受损，失于健运，水湿内停，毒邪久蕴，终成湿毒内蕴，脾胃虚弱，为本虚标实证。善用健脾益气解毒方加减(党参、白术、茯苓、陈皮、灵芝等)治疗此证，可起到清热解毒、健脾益气的作用，以改善症状，修复胃黏膜病变[29-30]。凡初病在经，久病在络，付玉等[31]从“络病”理论分析CAG，认为邪气侵入人体，正邪交争，阻于络道，致使络脉不畅，久则瘀血浊毒凝滞于络脉，损伤络脉。运用“甘温益气”之法使气血得以运行，胃络得以通畅，以灵芝益气加之活血化瘀通络药物，祛除胃络之邪气，以改善胃黏膜损伤。方选益胃消瘀方加减(红参、三七粉、灵芝、薏苡仁、茯苓等)治疗。

3.2 灵芝中药复方治疗CAG伴肠上皮化生 肠上皮化生是指胃黏膜上皮细胞被肠型上皮细胞所代替，为萎缩的进一步发展。名中医祁宏[32]在运用膏方治疗CAG伴肠化生时，重视补气阴，健脾胃，方中灵芝、酸枣仁、山茱萸、夜交藤补益心脾，培育肝肾。临床医案表明，用此膏方加减治疗，患者胃部不适症状消失，胃镜示慢性浅表性胃炎，说明此膏方可有效治疗CAG并逆转肠化。陈福如教授[33]用经验方萎胃汤(黄芪、灵芝、白术、茯苓、半夏、陈皮等)来治疗CAG行之有效，方中黄芪、灵芝、白术增强免疫能力，灵芝配伍莪术可以逆转肠化，产生抗癌作用。

3.3 灵芝中药复方治疗CAG伴异型增生 异型增生则是在肠化生的基础上，胃黏膜持续受到损伤，呈现出黏膜细胞和腺体的异常增生现象。李洁[34]通过大鼠实验发现，逆增方可以通过降低COX-2和VEGF的表达来阻止异型增生向胃癌转变。郭敏等[5]大鼠实验表明，健脾活瘀方组(党参、白术、茯苓、灵芝、、甘草等)大鼠胃黏膜病理形态较好，此方可显著降低血清中IL-6炎症因子的水平，促进抑癌基因的表达，干预胃癌的形成。曹国强[35]选取58例胃癌前病变患者，发现加味蒲连复胃汤(香附、灵芝、山慈菇、莪术等药物)可以明显改善患者的临床症状，治疗总有效率达93.10%，还有抑制肿瘤形成的作用。这表明灵芝中药复方在一定程度上可以逆转萎缩、肠化和异型增生，阻止CAG向胃癌转变。

4 小结

综上所述，灵芝治疗CAG，以补中益气之功效，增强人体正气，提高机体免疫力；以扶正固本之功效提高组织抗氧化能力，清除胃黏膜组织氧自由基，降低血清中炎症因子的含量以增强抗炎作用，减少胃黏膜损伤，从而减轻胃黏膜炎症反应。灵芝及其中药复方对CAg，CAG伴肠化、CAG伴异型增生均有一定治疗作用，可以有效干预CAG向胃癌转变，临床上值得推广和使用。