国外孤儿药研发激励机制对我国的伦理启示*

张金子，宋晓琳，王泽钊，王 萍，尹 梅

(哈尔滨医科大学人文社会科学学院，黑龙江 哈尔滨 150081)

罕见病是指患病率极低、患病人数极少的一类疾病的统称，又被称为“孤儿病”。目前世界上存在着8000多种罕见病，其中只有不足10%的罕见病有治疗药品或治疗方案[1]。虽然罕见病患病率极低，但中国目前仍约有2 000万名罕见病患者。我国罕见病患者主要面临着无药可治，境外有药、境内无药，用药负担极重等问题。2016年中共中央 国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》在完善药品供应保障体系中明确指出应积极推进特殊人群的基本药物保障，保障儿童用药与完善罕见病用药保障政策。虽然我国目前出台了《第一批罕见病目录》以及罕见病药品减税等激励政策，但是与美国、欧盟等罕见病与孤儿药发展较早的国家相比在孤儿药激励领域仍存在较大差距。本研究通过梳理美国与欧盟实施的孤儿药研发激励政策与实践经验，为健全与完善我国孤儿药研发激励机制提供参考。

1 孤儿药概述

1.1 孤儿药定义

孤儿药(orphan drug，OD)，也被称为罕见病用药、罕见病药品，是指用于预防、治疗及诊断罕见疾病或者罕见状态的药物、医疗器械、诊断试剂及疫苗等，通常是研发投入低回报甚至无法弥补研发成本的药物。孤儿药的“孤儿”具有两层含义：一是指专用于罕见病(又称为“孤儿病”)的治疗药物；另外一层含义具有感情色彩，提示着政府与社会应该对“孤儿”疾病与药物给予更多关注。孤儿药在世界范围内并没有统一的定义或界定标准，美国对孤儿药的定义为罕见病患病率低于 0.75‰，药物费用如果未达到20万不足以弥补研发成本的药品；欧盟将患病率低于0.5‰，并且目前没有可以治疗疾病的药品定义为孤儿药[2]。当前我国对孤儿药并未作出明确的定义或界定标准。在我国，“孤儿药”最早出现在1990年孙国凤等的《大阪大学克隆分泌胃酸的质子泵以探索抗溃疡剂的作用》一文中，在翻译日文文献时将“orphan drug”翻译为“孤儿药”，自此这一词在我国得到广泛使用[3]。世界范围内对于孤儿药品种的界定标准也存在差异，美国界定的孤儿药包含了药物、生物制品、医疗器材以及医用食品营养品，欧盟认定的孤儿药仅涵盖药物与生物制品。

1.2 孤儿药特点

孤儿药与常见的治疗药物相比具有以下特征：罕见病患病人数少、地域分布散落，导致在临床试验环节招募受试者困难以及可作为循证的临床研究数据短缺，阻碍了孤儿药的研发进展；罕见病虽然患病率低、患者稀少，但由于缺乏治疗药物，这些患者对于孤儿药的需求非常迫切；由于孤儿药市场份额小、研发投入的成本与投资回报不成正比，制药企业自主研发意愿低。

1.3 孤儿药研发上市历程

美国在颁布《孤儿药法案》(the Orphan Drug Act，ODA)前的10年里，只有不足10种孤儿药获批上市[4]。自ODA实施后，孤儿药研发增长速度可观，截至2020年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)共批准上市孤儿药559种[5]。欧盟在1999年实施《孤儿药管理法规》前，仅有8种孤儿药被审核通过[6]，在法规颁布后，欧洲药品管理局批准上市的孤儿药超过252种[7]。

我国在2008年首次引进美国的一种孤儿药——醋酸甲地孕酮口服混悬液，该药物可用于被确诊患有艾滋病及厌食、恶病质或是原因不明但体重明显减轻的患者[8]。我国在2012年成立了一家专注于孤儿药研发的企业——北海康成，并成功研制如治疗亨特氏综合征等多种罕见病国产的治疗药物。虽然我国有可以自主研发孤儿药的制药企业，但是较美国与欧盟仍有较大差距，目前我国孤儿药仍主要依赖进口以及仿制药。2018年5月，由国家卫健委等五部门联合印发的《第一批罕见病目录》中涉及的121种罕见病，在中国获批的有83种药物[9]。于2022 年1月1日开始执行最新调整的国家医保药品目录，该目录新增了包括诺西那生钠注射液等7种罕见病药品。

目前纳入医保目录的孤儿药分为甲类和乙类，共计62品类，其中甲类15种、乙类47种。纳入甲类目录的孤儿药必须是临床治疗必需、使用广泛、疗效好，同类药品中价格低的药品，并且药费全额纳入报销范围；被纳入乙类的孤儿药须为可供临床治疗选择使用、疗效好，同类药品中比甲类药品价格高的药品，另外，乙类药品需要个人自付一定比例，报销比例较甲类药品低[10]。

虽然目前可以看到孤儿药陆续在我国获批并且逐渐纳入医保目录，但是我国仍在孤儿药方面存在迫切的需求。2018-2020年美国FDA共计批准的160种创新药中，孤儿药品种达到86个，而我国国家药品监督管理局审批的153种创新药中孤儿药仅有27个[11]。我国迫切需要孤儿药的背后，也提示我国目前孤儿药研发仍处于初级阶段。

2 国外孤儿药研发激励政策

2.1 美国孤儿药研发激励政策

2.1.1 立法方面的激励政策

1983年美国颁布了世界上首个针对孤儿药的立法——《孤儿药法案》(ODA)。自ODA颁布至今已经针对孤儿药进行4次重大修改，分别于1985年修订对孤儿药市场独占期条款、1997年增加豁免孤儿药审评费用条款、2007年增加豁免孤儿药处方药或生物制品批准或许可的产品费及场地费条款、2017年修订临床试验税收抵免条款[12]。FDA于1982年专门成立了孤儿药研发办公室(office of orphan products development,OOPD)，主要工作是负责制定与修订孤儿药政策，并同时负责实施ODA的各项条例，为鼓励孤儿药研发给予多种方式的激励政策。

同时，法律规定只有被政府授予孤儿药身份的药品才可享受针对孤儿药研发的多项激励政策，因此，新研发药品需要进行孤儿药资格认定(orphan drug designation，ODD)申请。准备申请孤儿药身份的研发企业可以在递交新药申请(new drug application，NDA)或者生物制品许可申请(biologics license application，BLA)之前的任何时间内向FDA提交申请资料，包括：申请何种孤儿药、治疗的疾病符合罕见病定义、目前的研究进展、药物研发过程及此药物可治疗罕见病或者优于现有疗法的支持性证据等。OOPD将依据企业提交的孤儿药申请资料进行审核并在90天内予以答复。通过审核获得孤儿药身份认定的药品意味着FDA承认该药品治疗某种罕见疾病的潜力，可以享受《孤儿药法案》中对于孤儿药的研发激励政策。

2.1.2 研发阶段的激励政策

获得孤儿药身份的药品相对于普通新药在研发阶段可获得多项研发激励。①政府研发资助。美国政府设立专项资金通过FDA资助制药企业以及科研机构研发孤儿药。目前，美国政府提供的专项资金每年不少于2 000万美元，对于Ⅰ期临床试验最多可获得连续3年的25万美元资助，对于Ⅱ期、Ⅲ期临床试验最多可获得连续4年的50万美元资助。②税收优惠。在孤儿药进入临床试验阶段，50%的临床试验费用可用于抵消税款，剩余50%的临床试验费用可用于减少税款，并且实施的有效时间可以往前延伸3年，往后延伸15年，最终免税额度可高达70%。③免除新药申请费。FDA从2007年规定可以免除孤儿药审批注册有关费用，包括新药申请费、产品费以及仪器费等。例如FDA在2022年的新药申请费用为每种药310万美元。④研究建议。FDA可提供孤儿药临床和非临床研究的书面建议，ODA鼓励孤儿药研发企业设计临床研究方案，并且允许已经无其他可治疗药物或是急需新药治疗的罕见病患者加入临床研究。

2.1.3 上市审批与流通阶段的激励政策

ODA规定采用“身份认定(ODD)+上市审批”两步式对孤儿药进行注册，在孤儿药上市审批阶段，美国并没有针对孤儿药设立专门的审批程序，但孤儿药的特殊身份和临床价值符合治疗严重疾病的新药加速评审通道[13]。FDA设置了四种加速评审通道：①优先审评：在提交NDA/BLA后企业即可向FDA提出申请，取得优先审评资格的孤儿药仅代表获得了比普通新药更早被评审的资格，审评时间平均从标准审评的13个月缩短到6个月[14]。②加速审评：企业在临床试验阶段即可提出申请，加速审评有利于在孤儿药研发中采用更为灵活的临床试验设计，例如利用替代终点作为审评依据，缩短审评时间，待孤儿药上市后补充临床数据证明替代终点的真实有效。③快速通道：企业可在临床试验提交至NDA/BLA期间进行申请，快速通道允许孤儿药的临床数据进行滚动提交，这意味着在提交NDA/BLA之前企业即获得了与FDA沟通的优势，双方主要就怎样设计更为合理的临床试验以提高孤儿药获批展开交流。④突破性治疗：企业可以综合运用FDA设立的所有审评通道，尽可能地缩短孤儿药上市审批时间。通过上市审批通道最快的孤儿药审批时间缩短为6个月[14]。

经过身份认定和FDA上市审批的孤儿药，从NDA/BLA被批准开始计算可获得7年孤儿药市场独占期，对于应用于儿科的孤儿药可额外增加6个月的独占期。在独占期内，FDA对具有相同适应证的药物将不再批准上市。但也存在特殊情况，当该种孤儿药撤市、药物持有人授权允许或申报的新药在临床上更具有优越性，在市场独占期保护内也允许具有相同适应证的孤儿药上市。对于首仿药，美国出台的药品价格竞争与专利期补偿法案规定，在“专利无效或是确定批准申请的药物不会侵犯专利”的条件下，第一个向FDA递交简化新药申请的药物在获批后将拥有180天的市场独占期[15]。

如果已经研发成功的孤儿药是用于治疗儿童罕见病，那么孤儿药持有人可获得一张优先审评劵。使用该审评劵的药物可以比其他药物优先获得审评资格，使药物的审评周期从10个月缩短到6个月，并且优先审评劵可转让并且转让次数不限。目前世界上转让价格最高的一张优先审评劵是美国联合治疗公司以3.5亿美元价格将其转让给美国的艾伯维生物技术公司。

美国的孤儿药定价由市场机制决定，药企可依据市场所能承受的最高价格进行孤儿药定价。美国的孤儿药定价平均是普通药品的6～7倍，例如可治疗遗传性视网膜营养不良的孤儿药——伏瑞替金尼酯，能一次性治愈遗传性儿童致盲病症，这款药物每剂定价276万美元[16]。

2.1.4 非营利组织的有力支持

除政府为孤儿药研发企业提供资助外，作为直接利益攸关者的罕见病患者组织通过社会力量募集孤儿药公益基金，这些公益基金可为孤儿药研发企业或科研机构提供重要的资金支持。以罕见病瑞特综合征为例，美国约有1.5万名患者，世界范围约有35万名患者[17]。自1980以来分布在美国和欧盟等多个瑞特综合征患者组织募集到近亿美元的公益基金，并且将基金应用于该类疾病的基础研究以及药物研发等方面。

作为一个长期致力于推动罕见病与孤儿药政策改进的美国EveryLife基金会，针对孤儿药研发过程中受试者招募困难、临床试验数据获取困难等问题，提出罕见病患者组织与孤儿药研发机构合作的模式，并构建一个罕见病患者参与到孤儿药研发不同阶段的一个系统性框架[17]。临床前研究阶段，患者组织为罕见病的基础研究提供资金与人力支持，为研究者在收集发病病因、疾病发展机制等方面提供协助；在临床试验设计阶段，为研究者确定合适的生物标志物以及临床重点提供协助，对治疗可能产生的作用进行合理评估，同时帮助研究者招募临床试验的受试者；在临床试验阶段，为研究者更全面掌握与评估研发药物的治疗风险与收益提供协助；在孤儿药评价阶段，罕见病患者组织提供的意见可以作为有关监管部门的决策参考。

2.2 欧盟孤儿药研发激励政策

2.2.1 立法方面的激励政策

欧盟于1999年颁布《孤儿药管理法规》，该法规旨在激励孤儿药的研发与上市，为欧洲各国孤儿药法规制定奠定了法律基础。欧洲药品管理局(EMA)负责统一管理欧盟范围内医疗产品有关事宜，并专门成立孤儿药品委员会(COMP)负责提供对申报的孤儿药是否给予身份认定等评估性意见，欧盟委员会(EC)依据COMP的评估意见作出最终的孤儿药认定。获得孤儿药身份的药品将由欧盟人用药品委员会(CHMP)进行上市审批并给予审评意见，最终由EC依据CHMP的审评意见作出评审决定。

欧盟也规定研发的新药必须先获得“孤儿药身份”，才可享受多项孤儿药研发的激励政策。欧盟的孤儿药身份认定类似于美国模式，只有研发企业向EMA申请“孤儿药认定”，经由COMP评估以及EC认定后具备孤儿药身份，才可享有一系列孤儿药研发激励政策。

2.2.2 研发阶段的激励政策

在研发阶段欧盟出台了一系列的激励政策鼓励孤儿药研发。①免除监管费用。取得孤儿药身份认定的企业可以减免包括方案援助费、审批的检查费、孤儿药营销授权申请费、第一年营销授权后活动费、EMA科学服务费等费用。特别是EMA对中小企业(SME)采取力度更大的费用减免措施。例如对于SME的第一年营销授权后活动费以及EMA科学服务费减免100%，大企业则没有减免激励[18]。②提供研发资助。欧盟对于孤儿药的研发资助一般是通过各成员国自行发放，同时欧盟制定多个框架计划，这些计划均会资助多个孤儿药项目。例如：第七框架计划(FP7)资助超过120个关于罕见病和孤儿药研发的项目，累计提供资金超过6.2亿欧元，“地平线2020”计划也为罕见病研究提供9亿欧元的资金[18]。③提供协议援助。协议援助是由EMA提供的一种科学建议形式，旨在优化孤儿药物的临床开发，使孤儿药研发企业有机会得到孤儿药研究计划的科学建议，确保非临床和临床工作都符合监管机构的要求与期望。④加强临床试验合作与数据共享。由于孤儿药研发困难，欧盟采取欧盟内部成员国的信息数据共享以及国际间的研发合作。欧盟内部如德国、法国、比利时等7个国家建立了关于孤儿药研究信息的公共数据库以及公开机制[19]。在国际上，EMA与FDA、澳大利亚治疗产品管理局合作研发孤儿药，在合作期间共享孤儿药研究信息与评估报告，以加快孤儿药研发上市[20]。

2.2.3 上市审批与流通阶段的激励政策

为简化孤儿药的审批程序，EMA对孤儿药的审批上市采取集中式审批，这意味着申请的企业无需向每个成员国政府提交单独的上市申请，便于孤儿药能同时接受所有成员国的批准，经批准上市后的孤儿药即可在所有成员国内流通与销售。

EMA有四种适用于孤儿药的加速审批通道，分别是加速审批、有条件审批、特殊审批以及PRIME。加速审批需要具有孤儿药身份的新药证明符合“重大公共卫生需求”，该审批可将审评时间从标准审评的210天缩短到150天。有条件审批与特殊审批都适用于孤儿药研发的数据不完整情况，在批准上市前收集到完整数据的可能性非常低的孤儿药申请。二者的区别在于申请有条件审批需要证明孤儿药具有正面的风险/收益平衡，审批通过后被授予1年有效期，每年需要再次注册直至正式批准，审评时间可能为150天，也可能为标准时长；特殊审评对于提交的证据完整性要求更低，审批通过后每年需重新评估风险收益，有效期为5年，审评时间为标准时长。PRIME通道适用于未上市、只具有初步临床数据的新药，其优势是可以与专业的审评员进行交流，优化临床试验加速研发，上市批准自动符合加速审评程序[21]。

被批准上市的孤儿药在欧盟各成员国内将享有10年的市场独占期，对于符合儿科研究计划的孤儿药可延长至12年。但在市场独占期的第6年会对孤儿药进行调查，如果孤儿药在6年内销售额足够高，孤儿药持有人则会失去往后4年的市场独占期。同时与美国类似，如出现孤儿药撤市、药物持有人授权允许等情况时，在市场独占期内也可以批准具有相同适应证的孤儿药上市。

孤儿药的定价由欧盟各成员国自行决定，各国对孤儿药定价采取的方式并不一致。例如意大利与法国采取政府与药企谈判方式制定孤儿药价格，比利时统一制定孤儿药价格，瑞典由企业自行定价但是会限制一定的利润水平。

2.2.4 非营利组织的有力支持

非营利组织可将已上市的孤儿药重新利用。研发一款孤儿药的成本非常高，但是将重组药物推向市场的成本明显降低，例如，非营利组织的“被忽视疾病的治疗药物”倡议在10年的时间里获得了6种治疗批准，并另外研发了26种药物，共计花费2.9亿美元[22]。另外，非营利组织在激励孤儿药研发领域最重要的是融资问题。尽管可以通过旧药新用节约研究资金，但是孤儿药研发费用仍然巨大。非营利组织可利用一些融资替代模式激励孤儿药研发。如：风险慈善，即孤儿药由一家慈善机构和一家药企合作研发。Ivacaftor(用于治疗囊性纤维化)是第一个通过“风险慈善”研发的孤儿药，该融资替代模式是由囊性纤维化基金会提出的，资助药企研发一种孤儿药，赚取的利润可不断循环资助其他孤儿药研发。社会影响债券，是一个或多个政府机构与孤儿药研发组织协定，政府指定研究结果并承诺如果研发组织能够实现该研究结果，会向其支付预先商定的费用。如英国慈善机构Findacure为国民医疗服务体系护理成本较高的罕见疾病仿制药Ⅱ期临床试验提供资金。待孤儿药研发成功后国民医疗服务体系会提供超说明书处方并且使罕见病患者的药物费用降低，最后国民医疗保险会将其部分储蓄返还给慈善机构作为研发成功的报酬[22]。

3 国外孤儿药研发激励机制对我国的启示

3.1 保障罕见病患者生命权与健康权

生命权与健康权都是公众的基本权利，这意味着每个社会成员都应享有医疗资源，不能因为疾病类型、支付能力等方面的差异而损害应享有的权利[23]。罕见病患者由于生理、心理等原因处于弱势地位，但作为社会成员同样享有生命权和健康权，同样应该享有医疗资源。目前，我国罕见病患者普遍存在着无药可治或境外有药、境内无药等困境，为保护罕见病患者的生命权与健康权，我国政府应在孤儿药研发激励工作中发挥主导作用，建立孤儿药研发激励机制，医药企业须主动履行道德与伦理的责任，积极开展孤儿药研究。

同时，我国应加快孤儿药立法工作，设置专门的孤儿药管理机构，为孤儿药从临床试验至获批上市制定一系列的政策激励措施，鼓励药企研发孤儿药。制药公司不但要履行一般公司的伦理责任，还必须履行保障公民身体健康权益的特殊伦理责任。承担伦理责任与追求经济利益是辩证统一的。制药企业在追求经济利益研发孤儿药的同时也保证了罕见病患者获得生命健康的权利。我国制药企业在孤儿药研发领域应“首仿”与“首创”齐头并进。一方面鼓励制药企业抢仿孤儿药，另一方面应鼓励药企研发在我国较为高发的罕见病治疗药物。同时制药企业可以与科研院所、地方医药单位、跨国企业之间开展合作，提高孤儿药研发水平，让罕见病患者的生命权与健康权得到保障。

3.2 提升罕见病患者的用药公正性与可及性

公正原则在医疗领域表现为在基本医疗保健需求上做到绝对公正，即每个社会成员都有平等的机会享有医疗卫生资源。医疗卫生资源的公正分配是每一位社会成员都能享有健康权的前提。为保障罕见病患者在医疗卫生资源的公平性，应该实现罕见病患者与普通患者享有平等的药品可及性，不同地域间的罕见病患者享有的医疗卫生资源基本相同。保障罕见病患者用药公平性，需要政府、药企、罕见病组织等多方面的共同努力。政府可以发挥主导作用，对罕见病治疗水平落后的地区给予更多的资金与政策激励。推动罕见病诊疗水平较高地区支援罕见病诊疗水平落后的偏远地区，提升偏远地区的罕见病诊疗水平。非营利组织在激励孤儿药研发，保障罕见病患者获得平等的医疗资源方面也发挥着重要作用。非营利组织可通过慈善捐助、与药企合作投资孤儿药等资金筹集方式激励孤儿药研发。由于罕见病患者分布零散，罕见病组织有较强号召力，可以使罕见病患者凝聚起来发挥自身独特优势。例如，促进患者注册登记、罕见疾病的基础性研究、为临床试验设计与受试者招募等方面提供帮助，这不仅有利于药企研发药物，更有利于满足罕见病患者获得药物的公平性，使罕见病患者早日重获健康。

3.3 保护罕见病患者临床试验中的知情权与隐私权

药物临床试验是孤儿药研发过程中非常关键的环节。绝大多数的罕见病处于无法医治的状态，这些患者长期面临着身体与心理的双重折磨，而孤儿药的临床试验会给予这些罕见病患者治疗的希望。罕见病患者作为弱势群体，可能会因无法自主参与知情同意的过程而无法充分表达自己的意愿，可能会因治疗的急迫性以及经济条件等因素更容易被诱导和支配。另外，由于罕见病多为遗传性疾病，研究结果的公开常常会导致患者及其家属的隐私难以得到保障[24]。

知情同意与伦理审查是保障孤儿药临床试验受试者权利的重要措施。在临床试验过程中，研究者应提高对受试者的隐私保护，充分尊重受试者享有的知情同意权与自主选择的权利，使受试者完全出于自愿参与孤儿药临床试验。在公布研究结果时，保护受试者及其家庭的隐私信息，避免对有关主体造成不必要的伤害和隐私泄露的不利影响。伦理委员会应发挥伦理监管作用，注意保护孤儿药临床试验中受试者的知情同意、隐私权、自主选择权等，在试验过程中增加对研究风险的把控与防范措施。孤儿药临床试验是保障罕见病患者生命权、健康权与用药公平的重要途径，既不能为保障受试者的权利而限制孤儿药临床试验的开展，也不能为追求孤儿药研发而损害受试者权益[25]。应该遵循尊重、有利、公正的伦理原则，设计科学的孤儿药临床试验方案，严格招募受试者，保护罕见病患者临床试验中的各项权利，用伦理保护为罕见病受试者提供一道安全保障。