生化汤加味方联合米索前列醇治疗稽留流产的疗效及对血清HIF-1α、VEGF、β-hCG水平的影响*

郝利亚，王丽华△，侯娟

1邢台市第三医院药剂科，河北 邢台 054000；2河北医科大学第四医院

稽留流产又被称作过期流产或死胎难下，近年来随着社会经济的迅速发展、人们生活习惯的改变等，导致该病的发病率有逐年增加趋势［1-2］。稽留流产的发病原因涉及精神、遗传、孕期不良习惯、环境、母体、内分泌异常等多种因素，而胎盘循环异常所致的胚胎发育停止、胚胎发育异常等是临床学者的研究热点［3］。目前对于该病的西医治疗，主要以药物流产、清宫手术为主，药物流产危害较小，然而仍有部分患者存在流产不全情况，需接受清宫手术治疗，但清宫手术是一种有创性操作，对患者的身体损伤较大，不利于后期恢复［4-5］。中医将该病称为“子死腹中”，给予活血行气、祛瘀下胎等方药具有较好效果［6］。因此，本研究观察生化汤加味方联合米索前列醇治疗稽留流产的疗效，并探讨该方案对患者血清缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、β-人绒毛膜促性腺素（β-Human chorionic gonadotropin，β-hCG）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2020年1月至2021年3月邢台市第三医院接诊的90例稽留流产患者按照随机数字表法分为观察组和对照组各45例，观察组患者年龄22～37岁；停经时间6～12周。对照组患者年龄21～38岁；停经时间7～12周。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究已通过邢台市第三医院伦理委员会批准实施，所有患者均已签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 诊断标准符合《实用妇产科学》［7］中稽留流产的诊断标准，有停经史及早孕反应，伴有腹痛、阴道流血等症状，B超检查显示宫内单胎胚芽停育或孕囊已枯萎。

1.3 纳入标准1）符合上述西医诊断标准；2）妊娠时间6～12周；3）未服用过保胎药物；4）宫口无嵌顿；5）年龄20～40岁；6）患者自愿接受治疗。

1.4 排除标准1）既往有不良妊娠史，或存在家属遗传疾病史；2）佩戴宫内节育器妊娠；3）异位妊娠；4）伴有生殖系统急性炎症、生殖道畸形等；5）血常规、肝肾功能、凝血功能、白带常规等存在异常；6）对研究药物有已知应用禁忌症；7）精神异常。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组常规抗感染、雌激素预处理3天，同时口服米非司酮（上海新华联制药有限公司，国药准字H10950202，规格：25 mg），首次口服50 mg，每隔12 h加服25 mg，每次服药后均需禁食2 h，连续口服3天，第4天清晨8：00，于阴道后穹窿处放置米索前列醇片（华润紫竹药业有限公司，国药准字H20000668，规格：0.2 mg）0.6 mg，留院观察，直至孕囊排出后肌肉注射缩宫素（成都市海通药业有限公司，国药准字H51021982，规格：1 mL∶5 U）20 U，继续抗感染治疗3天。

1.5.2 观察组在对照组基础上，在米索前列醇片给药当日，予生化汤加味方，药物组成：益母草15 g，当归、桃仁、炮姜、川牛膝、天花粉各10 g，川芎、蒲黄、红花、炙甘草各6 g，每剂煎煮至300 mL，每日1剂，早晚各服用150 mL，孕囊排出后持续服用2周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效根据《实用妇产科学》［7］评价疗效，痊愈：药流后可见孕囊完整排出，次日彩超检查宫腔内无残留物，阴道出血时间＜10天，无需接受清宫术干预；显效：药流后有妊娠物排出，次日彩超检查残留少量妊娠物，持续用药1周后彩超检查残留物消失，阴道出血时间＜10天，无需接受清宫术干预；有效：药流后有妊娠物排出，持续用药2周后彩超检查残留物消失，阴道出血时间＜14天，无需接受清宫术干预；无效：未满足上述标准，需接受清宫术干预。

总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%

1.6.2 一般治疗情况比较两组孕囊排出时间、阴道出血时间和出血量。

1.6.3 血清HIF-1α、VEGF及β-hCG分别于治疗前及治疗后1、2周采集患者空腹静脉血5 mL，室温下静置1 h后上离心机处理，以离心半径8 cm，3000 r/min离心20 min，取上层血清，用酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清HIF-1α、VEGF，试剂盒由武汉华美生物工程公司提供；采用Roche Elecsys 2010型全自动化学发光免疫分析仪检测β-hCG。

1.6.4 安全性记录用药期间患者不良反应发生情况。

1.7 统计学方法应用SPSS 22.0软件分析数据，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以例或%表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效总有效率观察组为75.56%，高于对照组的44.44%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 一般治疗情况观察组患者孕囊排出时间、阴道出血时间和出血量均明显短于/少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者一般治疗情况比较（±s）

表3 两组患者一般治疗情况比较（±s）

组别观察组对照组t P例数45 45孕囊排出时间（h）6.59±1.73 9.02±2.11 5.974 0.000阴道出血时间（d）7.03±1.85 10.56±1.64 9.578 0.000出血量（mL）72.58±10.63 93.14±12.46 8.421 0.000

2.3 HIF-1α、VEGF及β-hCG水平两组患者治疗1周、2周时血清HIF-1α、VEGF、β-hCG水平均低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清HIF-1α、VEGF及β-hCG水平比较（±s）

表4 两组患者治疗前后血清HIF-1α、VEGF及β-hCG水平比较（±s）

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05；b表示与对照组治疗同时间点比较，P＜0.05。

组别观察组对照组例数45 45时间点治疗前治疗后1周治疗后2周治疗前治疗后1周治疗后2周HIF-1α（ng/L）312.72±40.59 198.51±26.33ab 140.59±21.28ab 309.55±47.21 226.46±30.81a 176.42±25.42a VEGF（pg/mL）421.84±73.40 311.26±24.32ab 240.15±27.46ab 425.16±65.32 362.31±27.83a 283.61±32.47a β-hCG（mIU/mL）17149.82±367.32 170.23±25.82ab 8.14±1.61ab 17402.17±335.91 981.54±163.46a 13.36±1.83a

2.4 不良反应两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

期待疗法、药物流产、手术是当下治疗稽留流产的主要手段［8-9］。其中期待疗法无需使用药物或手术治疗，但在部分胎盘组织机化、胎盘组织和子宫壁粘连的患者中疗效较低，且稽留流产患者容易有凝血功能障碍风险，因此一般不推荐使用。手术治疗是最有效的方案之一，但是侵入性手术若操作不当容易诱发子宫穿孔、宫腔感染、宫腔或宫颈粘连等情况，对机体损伤较大。药物治疗是大部分患者的首选方案，米索前列醇对宫颈可产生软化、扩张的作用，从而促进子宫收缩，促使排出宫腔内残留物，达到治疗目的。

《圣济总录》中提出，“妊娠因伤寒、热病、温拒之类，胎易受邪热之气，内外夹逼，而致死胎”。中医学认为，稽留流产的主要病机特点为虚实两端，虚指机体气血不足、素体弱，难以运胎养胎，实指经脉瘀血阻滞，致胎死难下，重点在于瘀血，因此较多研究指出，“活血行气、祛瘀下胎”是稽留流产的重要治疗原则［10-11］。生化汤是中医名方，属于理血剂，原方包括当归、川芎、桃仁、干姜（炮黑）和甘草，具有祛瘀养血、温经止痛等效果，用于产后宫缩疼痛、子宫复旧不良、胎盘残留等病症［12-13］。本研究为传统生化汤加味，其中益母草、川牛膝、红花活血调经，天花粉泻火清热，具有下胎之效，蒲黄止血化瘀，可加强原方之效。

HIF-1α、VEGF在稽留流产的发生和发展过程中作用关键，其中HIF-1α属氧依赖因子，当机体处于缺氧状态时，其稳定性和活性会迅速提高；VEGF是一种有丝分裂源，具有诱导新生血管生成、刺激血管通透性增加等作用，且其表达会受到缺氧的影响。顾爱玲等［14］研究显示，HIF-1α、VEGF的高表达和药物流产不全之间有密切联系，积极降低其表达有助于缩短阴道出血时间、促进子宫修复。β-hCG是维持早期妊娠的一种重要激素，其水平的变化程度在预测妊娠结局中有关键作用。

本研究结果显示，两组患者治疗后血清HIF-1α、VEGF、β-hCG水平均降低，但使用生化汤加味方的患者降低程度更明显，且孕囊排出时间、阴道出血时间和出血量均更短/少，总有效率更高，显示出联合生化汤加味方可更好地促进孕囊排出，减少稽留流产接受清宫手术的几率。方中益母草可刺激子宫平滑肌兴奋，促进子宫收缩，从而帮助死胎排出［15］；天花粉可直接对胚胎在子宫内膜着床产生影响，起到引产下胎的作用，并抑制蜕膜，且其对细胞免疫、体液免疫反应等具有双向调节效果，有助于促进局部组织黏膜修复［16］。张磊［17］等实验显示，生化汤加味方有助于促使绒毛、蜕膜细胞凋亡，加速妊娠物排出，提高对稽留流产的治疗效果，与本研究结果有一定相似性。但本研究也有部分不足，纳入样本量过少、未持续观察远期恢复情况等，今后将进行进一步研究。

综上所述，生化汤加味方联合米索前列醇治疗稽留流产的疗效明显，可调节血清HIF-1α、VEGF、β-hCG水平，且安全性好，值得推广应用。