白质消融性白质脑病同卵双胎2例及文献复习

苏惠红，林彩梅，郑小兰，吴玲玲

白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM)是一种常染色体隐性遗传性白质脑病，1993年被首次报道，又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良，是具有临床异质性的常染色体隐性遗传性脑白质病[1]，起病年龄可从胎儿期至老年期，大多数于儿童期起病。VWM是第一个被确定的因mRNA翻译启动异常所导致的人类遗传疾病，是由EIF2B的5个亚单位(eIF2B α、β、γ、δ、ε)的相应编码基因EIF2B1-5的任一基因突变引起。典型的临床表现为进行性运动倒退，部分患儿遇到应激(如发热或头部外伤后)会出现发作性加重的现象，颅影像学特征为大脑白质进行性液化。根据起病年龄及病程特点可分为：先天型(亦称胎儿型)、婴儿型、早期儿童型(1～4岁)、青少年型(>4～18岁)及成年型(>18岁)。本研究回顾分析2例同卵双胎早期儿童型VWM患儿的临床资料及相关基因测序结果，为进一步了解VWM的发病机制及遗传咨询打下基础。

1 临床资料

2021年7月笔者所在医院神经内科收治2例VWM患儿，为同卵双胎，女，4岁10个月。例1(双胎之大)因“发现步态异常2个月”入院，2个月前发现行走时步态异常，步态蹒跚、行走不稳，行走易摔倒，逐渐加重，无其他伴随症状，入院查体：神清，精神反应可，无特殊面容，无色素沉着及脱失斑；呼吸平稳，心肺腹部查体无异常。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中；共济失调步态，四肢肌力V级，四肢肌张力正常，指鼻试验阳性，跟膝腱试验阳性，闭目难立征阳性，双侧腱反射亢进，双侧巴氏征阴性，双侧踝阵挛阳性。例2(双胎之小)因“发现步态异常1个月”入院，1个月前发现行走时步态异常，两腿分开，走数步后会摔倒，逐渐加重，无其他伴随症状，入院查体：神清，精神反应可，无特殊面容，无色素沉着及脱失斑；呼吸平稳，心肺腹部查体无异常。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中；共济失调步态，四肢肌力V级，四肢肌张力正常，指鼻试验阳性，跟膝腱试验不合作，闭目难立征阳性，双侧腱反射亢进，双侧巴氏征阴性，双侧踝阵挛阳性。2例均否认有毒物接触史；系G3，孕37+4周因“双胎”剖宫产娩出，出生体质量分别为3 350 g及3 250 g，出生时无窒息抢救史。母亲否认智力异常，否认孕期异常。父母非近亲结婚，否认家族遗传病史。G1，9岁，女，体健；G2自然流产，原因不详。

辅助检查：血常规、肝肾功能、心肌酶、血浆氨、血尿串联质谱：均未见明显异常；血乳酸：2.0 mmol/L↑；视觉诱发电位未见异常；肌电图未见肌源性及神经源性损害；骨盆平片未见明显异常；双侧髋关节B超未见明显异常；脑电图：正常(背景8.5～9.5 Hz，未见异常放电)。头颅平扫+增强+波谱分析+脑扩散张量成像：双侧大脑半球、小脑及胼胝体广泛脑白质异常(双侧大脑半球皮质下白质区、双侧脑室周围标志区、小脑白质可见弥漫性双侧对称性大片状T1W1低、T2W2高信号，T2 flair及DWI呈中心片状低信号，周围呈环状高信号；双侧半卵圆区中心可见“虎纹”征；胼胝体压部可见片状长T1WI低、T2WI高信号)，未见明显强化；波谱分析显示白质异常信号区NAA峰稍下降，Cho峰稍增高；脑扩散张量成像显示双侧大、小脑半球白质去FA值减低，分别见图1、图2。

图1 双胎之大患儿脑扩散张量成像

图2 双胎之小患儿脑扩散张量成像

为进一步明确诊断，取得患儿家长知情同意后，对患儿及其父母进行全外显子组测序及Sanger验证，发现患儿为复合杂合突变：EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)、c.1445G>T(p.arg482leu)。原始数据经全外显子组测序，基于高通量测序平台，采用IDT xGen Exome Research Panel进行捕获建库，双末端(paired-end)测序策略。并采用Sanger测序法对候选变异进行验证。基因检测结果示患儿EIF285基因存在以下突变：EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)、c.1445G>T(p.arg482leu)。c.1544T>A变异符合“临床意义未明变异”：PM2_Supporting+PP3；c.1445G>T变异符合“临床意义未明变异”：PM2_Supporting+PP3；PM2_Supporting：该变异在ExAC、gnomAD、千人基因组亚洲人群数据库中的发生频率极低或没有收录；PP3：多款变异预测软件提示该变异可能有害。结论：最终定义EIF2B4基因两处变异为可以解释患者表型的临床意义未明变异。其母在EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)发生杂合变异，其父在c.1445G>T(p.arg482leu)发生杂合变异。结合2个患儿发病年龄及临床表现，确诊为早期儿童型VWM，见图3。

图3 Sanger验证结果

2 讨论

VWM确切发病率尚未确定，临床异质性较大，起病年龄可早至胎儿期或晚至成年期，以1～5岁发病最为多见[2]。胎儿期/婴儿期起病临床特征：羊水过少、宫内生长迟缓、小头畸形、严重的脑病、肌张力增高、白内障、胰腺炎、肝脾肿大、肾脏发育不全。儿童期起病临床特征：运动倒退为主要表现，小脑共济失调、轻微肌张力增高，认知功能大多数正常，可能出现癫痫和视神经萎缩，周围神经不受累。本文2例为儿童期起病，以共济失调为临床特征，符合该病临床特征。成人型的临床特征：认知下降和性格改变为主要表现。压力过大、感染性发热、急性恐惧和轻微头部创伤是诱发发病或快速恶化的因素[3-4]。

神经病理学表现是：空化白质营养不良，白质的空泡化和空化是弥漫性的，呈海绵状的外观[5-6]。大脑和小脑髓磷脂明显减少。少突胶质细胞数量增加，其特征是少突胶质细胞质和明显异常的星形胶质细胞发育不良；星形胶质细胞和少突胶质细胞是不成熟的，实际上是星形胶质细胞和少突胶质细胞的前体细胞，这解释了髓鞘产生的缺乏和胶质细胞增生的稀缺。髓鞘破裂和轴突相对保留。脊髓也可受到影响。

MRI显示，双侧弥漫性对称的脑白质受累，T1信号低，T2信号高，造影后无增强[7]。白质区域矢状面和冠状面图像上呈典型的放射状，横向图像上呈点状。白质异常在T1、T2及FLAIR像上逐渐演变为与脑脊液相同的信号，这是临床诊断VWM最具特征性的依据。小脑白质也可出现异常信号，但通常不发生液化；小脑萎缩从轻度到严重不等，主要累及蚓部[8]。本文2例双胎患儿其头颅MRI均符合特征性表现。

自2001～2002年VWM的5个致病基因被确定以来，国际已报道260余例基因阳性患儿的150多种突变[9]，2019年我国对54例临床确诊为VWM患儿进行遗传学分析，均为复合杂合或纯合变异，共发现EIF2B1-5基因的52种变异，包括错义变异46种，无义变异2种，缺失变异4种(其中移码变异2种)[10]；本文2例患儿均为错义突变，符合错义突变为发病率最高。本病是目前所确定的由于翻译启动异常所导致发病的惟一的人类遗传性疾病。在真核细胞蛋白翻译启动时，eIF2-GTP负责将Met·tRNA结合至40S核糖体亚单位上，识别并结合mRNA上相应的起始密码AUG，从而启动翻译过程，随即elF2·GTP脱磷酸为eIF2-GDP而失去活性。eIF2B具有GEF活性，负责eIF2的GDP/GTP转化，使eIF2-GDP再次转化为具有活性的elF2·GTP，投入下一轮蛋白质翻译启动过程。elF2B通过elF2对细胞内蛋白翻译水平起重要调控作用，目前确切的发病机制远未阐明[11-12]，且eIF2B广泛表达，为何以大脑白质受累为主也不十分清楚。见图4。

图4 eIF2B在翻译启动中的作用

VWM临床严重程度、进展速度与起病年龄呈负相关[13]。先天型和婴儿型常在2岁前死亡[6]；早期儿童型，可于发病后5～10内年死亡；文献报道婴儿型和早期儿童型患儿的1年存活率分别为62.9%和94%，5年存活率分别为21.6%和91.3%[14]。而成年人表现较轻且无特异性[15]。

到目前为止，该病尚无有效的治疗方法[16]。主要是支持治疗并预防该病的一些诱发因素，比如尽可能地避免外伤和感染。对已知突变的可以进行产前诊断。

VWM是儿科中常见白质脑病之一，临床工作中，需要与球形细胞脑白质营养不良、X连锁肾上腺脑白质营养不良、线粒体脑肌病等疾病鉴别。本研究通过对2例同卵双胎VWM患儿的临床资料和其家系EIF2B4基因分析，明确了诊断，为该家庭进行准确遗传咨询提供了可能；发现一个2个错义突变位点EIF2B4 c.1544T>A(p.leu515gln)、c.1445G>T(p.arg482leu)，丰富了EIF2B4基因突变谱。

本病例报道中描述的特征与先前报道的病例相似，但临床表现缺乏特征性，建议进行更多类似的实验研究，以证明EIF2B中突变的致病性，并更好地了解完整的基因型与表型的相关性。