早发性卵巢功能不全与代谢组学的中西医研究进展*

陈衎，唐金艳，韩璐

1新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830011；2新疆维吾尔自治区中医医院

早发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）是指女性在40岁前出现以月经紊乱为主，伴体内高促性腺激素和低雌激素水平为特征的卵巢功能衰退，是一种临床综合征。发病率约为1%～5%，发病原因尚不明确［1］。POI是卵巢功能衰退至一定阶段所发生的疾病状态，是一个连续的动态过程，按阶段大致可分为隐匿期、生化异常期和临床异常期［2］，与中医整体观、西医生理代谢等密切相关。但临床尚缺乏统一的、能早期识别诊断POI的确切指标，而代谢组学为此提供了可能。代谢组学是系统生物学的重要组成部分，是继基因组学和蛋白质组学之后发展的又一门新兴学科，可以较为清楚直观地反映某一生物或细胞在特定生理时期的代谢变化及所处环境，并对其进行定量分析，将疾病发生发展过程与机体内部生理代谢变化紧密联系起来，有助于寻找具有诊断意义及评估预后的代谢物，为临床预防治疗POI提供新思路，故可通过代谢组学的相关量化指标对POI进行筛查、预防、治疗及预后防护。现就近年来POI与代谢组学的中西医研究进展进行综述。

1 现代医学对POI的认识

1.1 POI的诊断1）年龄＜40岁；2）月经稀发或停经＞4个月；3）至少2次血清基础卵泡刺激素（follicular stimulating hormone，FSH）＞25 IU/L（间隔＞4周）或一次性FSH＞40 IU/L。亚临床期POI：FSH值15～25 IU/L，属高危人群［3-4］。临床症状常表现为月经紊乱、月经稀发或停经，伴有潮热、汗出、阴道干涩、烦躁、失眠、性欲减退、不孕等低雌激素症状。

1.2 POI的病因研究

1.2.1 遗传因素遗传因素多与染色体异常有关，其中X染色体异常率达94%左右，最常见于先天性卵巢发育不全［5］，此类患者由于卵巢发育不全，雌激素缺乏，导致胰岛素抵抗增加，从而影响糖代谢［6］。

1.2.2 自身免疫自身免疫因素可能造成卵巢功能损伤，如甲减患者抗甲状腺抗体会引起卵巢功能受损［7］，在原发肾上腺皮质功能减退症患者中抗肾上腺皮质抗体阳性会导致POI［8］，其他如抗卵巢透明带抗体［9］、抗类固醇生成细胞抗体［10］、抗卵巢抗体等自身免疫抗体均会导致卵巢受损。

1.2.3 医源性因素一般为手术和放化疗，手术引起卵巢组织缺损或局部炎症，放化疗可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能［1］。

1.2.4 其他因素不良生活习惯如吸烟、酗酒，情志因素如精神压力大、抑郁等或一些环境因素如接触有毒物质都可能破坏卵泡细胞。有研究发现女性接触邻苯二甲酸盐后尿液会产生邻苯二甲酸酯代谢物，其代谢过程可能会损害卵巢功能［11］；一些内分泌疾病如多囊卵巢综合征，感染如淋菌性化脓性盆腔炎等都会破坏卵巢功能；因缺乏半乳糖1-磷酸尿苷转移酶而导致的半乳糖血症，其代谢产物会损害卵巢及卵母细胞，导致POI［12-14］。

2 POI中医病因病机研究

POI属中医“闭经”“不孕”“月经过少”“血枯”“经断前后诸症”“妇人脏躁”等范畴。《黄帝内经·素问》中载：“知七损八益……早衰之节也。年四十，而阴气自半也，起居衰矣。”首次提及“早衰”，并提到早衰年龄为40岁。这一年龄界定与西医POI年龄范围一致［15］。《素问·上古天真论篇》中载：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”《傅青主女科》中曰：“有年未至七七而经水先断者……谁知是心肝脾之气郁乎。”《诸病源候论》中曰：“邪气客于胞内，伤损冲任。”《素问·评热病论篇》中云：“月事不来者，胞脉闭也，胞脉者，属心而络于胞中，今气上迫肺，心气不得下通，故月事不来也。”故POI的发病根本在肾，与五脏密切相关，责之于冲任受损。

3 POI现代医学治疗方案

3.1 激素替代治疗（hormone replacement therapy,HRT）HRT是治疗POI的主要方法，若无相关禁忌症，均应尽早给予HRT。青春期及育龄期患者应该尽量使用天然或接近天然的雌激素和孕激素［3-4］。青春期患者建议从12～13岁小剂量开始补充雌激素直到成年，根据骨龄变化在2～4年内逐渐增加雌激素，有子宫并出现阴道流血者应加用孕激素以保护子宫［16］。育龄期患者在评估合格后鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，有子宫患者需添加孕激素，无子宫患者可单用雌激素［17］。

3.2 免疫治疗免疫抑制剂如糖皮质激素对POI患者有一定疗效。对合并自身免疫性甲状腺疾病且POI病史不足两年者使用泼尼松治疗2周后部分患者的卵巢功能会得到一定程度恢复［18］；对于合并原发性肾上腺功能不足的POI患者，在接受糖皮质激素治疗时，可通过改善肾上腺皮质功能间接治疗POI［19］。

3.3 生育治疗

3.3.1 诱导排卵有医师发现在HRT的基础上联合使用促排卵药物可增加卵巢的敏感性，提高其排卵率［20］，但使用促排卵药物虽然会促使未成熟卵泡发育成熟以缓解POI症状，但此方法易使内源性FSH升高，加重卵巢功能衰退［21］。

3.3.2 冷冻及胚胎移植技术育龄期的恶性肿瘤患者，在进行放化疗前可以将体内卵母细胞、卵巢组织或胚胎冷冻，治疗后再将卵母细胞人工受精，行胚胎移植技术（IVF-ET）［22］，或将卵巢组织移植以恢复其卵巢功能［23］。有学者发现IVF患者受精未卵裂者卵泡液中高密度脂蛋白浓度、饱和脂肪酸含量升高，而胆碱及其相关代谢产物如甘油磷酯酰胆碱、磷脂酰胆碱和不饱和脂肪酸的浓度降低，而且在胚胎植入后妊娠者也较未妊娠者的脯氨酸、支链氨基酸及乳酸盐浓度增加［24-25］。接受辅助生殖技术的患者，甾体代谢前体脱氢表雄酮能够改善POI不孕症患者卵巢储备功能［26］，糖基化终产物可以独立于年龄和月经期FSH水平来预测卵巢储备功能［27］。

3.3.3 捐赠供卵通过采取捐赠卵子体外受精再移植的方式增加患者妊娠率，但存在一定伦理学上的争议，实行较困难。

3.4 干细胞治疗干细胞移植有助于恢复卵巢功能，修复卵巢组织。可用于治疗的干细胞有胚胎干细胞、间充质干细胞、生殖干细胞、外胚层干细胞、诱导多能干细胞、精原干细胞等［28］。

3.5 基因治疗目前研究证实FSH基因、亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR基因、卵泡刺激素受体FSHR基因、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因等对卵巢功能及组织修复具有一定作用［29-32］，但其仍处于动物实验阶段，未能应用于临床治疗。

3.6 其他治疗POI患者常伴有精神焦虑、抑郁等精神压力过大的表现，故在临床中可以给予心理疏导方法，并结合心理治疗，调节患者情志，起到辅助治疗作用。

常规西药HRT治疗POI短期疗效尚可，但不良反应较多，停药后易反复，且具有一定禁忌症，其他治疗方法如免疫治疗、生育治疗、干细胞治疗、基因治疗等，虽有一定优势，但治疗方案繁琐，费用较高，且有一定伦理问题，临床应用有限。

4 POI中医治疗方案

4.1 中医辨证论治辨证论治是中医特色，针对本病的辨证分型，不同医家有不同见解。总体来说大致分为肾虚、脾虚、肝郁、血虚及血瘀。徐莲薇［33］治疗POI以补虚、祛瘀为主，以调整脏腑气血阴阳为纲要，施以补养肝肾、健脾补肺、调节冲任气血，疗效较好。许红英等［34］从肾虚血瘀论治，治以补肾活血化瘀，方选四二五合方，通过病例对照得出四二五合方可有效缓解患者症状，降低FSH、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，升高雌二醇（estradiol，E2）及抗缪勒管激素（AMH）水平，对临床治疗POI有较好效果。李娟等［35］基于“心-肾-子宫轴”理论，方用清心滋肾汤治疗心肾不交型POI，比较治疗前后性激素、AMH水平变化，并辅以影像学指标如超声下卵巢平均直径、卵巢面积、窦卵泡数等，计算患者生命质量评分，证明了清心滋肾汤的有效性。姜群英等［36］认为POI患者出现寒热错杂的表现乃人体阴阳之气不足，不相顺接所致，故使用乌梅丸调节阴阳之气，对POI的干预有一定效果。袁迎君等［37］从脾肾阳虚病机入手，运用二仙汤加减补脾肾之阳，治疗脾肾阳虚型POI效果较好，改善了患者相关症状。滕秀香等［38］以肝入手，通过疏肝理气、清肝泻火、养血柔肝3法治疗，并辅以心理疏导，有效改善了患者雌激素水平，对卵巢功能的好转有一定帮助。余悦等［39］用滋肝方对免疫性卵巢早衰小鼠进行实验研究，从花生四烯酸、乳酸、丙酮酸等代谢产物含量变化推测临床可以通过干预三羧酸循环、氧化磷酸化、丙酮酸盐等代谢途径延缓卵巢衰老，提示卵巢功能的衰竭可能与线粒体功能有关，为寻找相关标志物提供了新方向。

4.2 中医周期序贯疗法谈勇［40］使用滋阴补阳方序贯疗法，以调整肾中阴阳为要点，通过比较治疗前后性激素、AMH的数值变化，证实其临床有效性。李敬等［41］通过补肾序贯疗法有效调节了POI患者的卵巢功能，改善其临床症状，效果较HRT持久，无明显不良反应。

4.3 针灸治疗赵婷婷等［42］通过Meta分析，得出针灸治疗POI具有一定疗效。尹雅倩等［43］通过前瞻性病例序列研究方法得出应用调经促孕针刺法能改善POI患者卵巢功能，且在闭经前干预效果更佳。姚敏等［44］通过病例对照研究证实针刺治疗能有效调控POI患者性激素水平，改善垂体及卵巢内分泌，并且可能通过降低患者体内血清干扰素γ、肿瘤坏死因子表达水平，从而抑制卵巢颗粒细胞凋亡，延缓卵巢功能衰退。有研究发现，细胞凋亡与脯氨酸、精氨酸代谢有关，由此猜测针灸可通过调节体内氨基酸代谢治疗POI［45］。

4.4 中药保留灌肠治疗由于卵巢与直肠相近，中药灌肠可通过直肠弥散至盆腔，局部药液浓度高，效果较好。王艳萍等［46］研究表明二仙汤加减中药保留灌肠可升高E2，降低FSH及LH水平，效果较口服中药汤剂更佳。

中医治疗本病灵活多变，可以通过辨证论治、周期序贯、针灸及中药保留灌肠等方法治疗POI，根据患者不同情况制定个性化治疗方案，疗效较好，且副作用较小，对于POI的长期管理和治疗较西医更具优势，不但能有效改善临床症状，还能预防及缓解卵巢早衰。但中医在治疗POI时短期内难以看到效果，且比较依赖于医生临证水平及患者配合度，其辨证分型主观性强，没有客观量化标准。

5 中西医结合治疗方案

阿茹娜等［47］通过对坤泰胶囊治疗POI的有效性和安全性进行Meta分析，证实坤泰胶囊联合西药治疗POI较单纯坤泰胶囊组和西药组疗效好，对提高治疗有效率、减少Kupperman评分、改善血清性激素效果更佳。张娜等［48］通过针灸、中药、西药人工周期序贯联合治疗POI，针药联合治疗较单纯中西药联用对改善患者症状及性激素水平效果更好。

6 讨论

近年来POI发病率逐渐上升，严重影响了妇女的生活质量和身心健康，且对人体糖脂代谢、骨代谢、神经功能、心血管造成一定影响，除自身疾病特点外还会增加骨质疏松、糖尿病、高血压及心脑血管疾病的发生风险，因此临床对POI的预防、诊断、治疗提出了更高要求。故根据中医理论，从“未病先防”“既病防变”“治病求本”3方面论治POI，与POI进展过程中隐匿期、生化异常期和临床异常期3期相符。近年来代谢组学研究的出现，与中医的动态整体观具有一定趋同性，可以将其与中医整体观结合起来，为临床POI的辨证分型及治疗提供更多的理论支持，并且生物代谢组学的各项指标为中医药的客观标准化、量化及证候本质的探讨与研究提供了新证据［49］，为深入了解POI的发病机制以及干预措施提供了理论依据。代谢组学已经广泛应用于各种疾病的研究中，同时也是实现中医药现代化的新途径和方法。目前代谢组学对POI的研究较少，还缺少一定临床证据，但较之于基因组学和蛋白组学，代谢组学提供了更加直观的信息，故可通过代谢组学的相关量化指标寻找特定的代谢产物，从而对POI进行早筛、预防、治疗及预后评估。

综上所述，根据目前国内外对POI的研究，中西医优势不同，在具体的临床治疗中，应根据患者情况选择合适的治疗方案，充分发挥各自特色；代谢组学为中医治疗POI提供了客观标准化、量化方面的支持，虽然目前对于POI的代谢组学研究较少，但可以结合相关代谢组学的数据变化来指导POI的预防及诊治，寻找其生物标志物及药物靶点，为临床治疗提供新思路。