DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯反应机理及动力学研究

焦艳茹,倪力伟,邱文泽,许启跃,叶树亮

(1.中国计量大学 生命科学学院,浙江 杭州 310018;2.中国计量大学 计量测试工程学院 工业与商贸计量技术研究所,浙江 杭州 310018)

氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板聚集药物,适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征,预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比,氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点[1]。2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯是制备氯吡格雷的一个重要中间体,对其进行探究具有重要意义[2]。傅里叶变换红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy,FTIR)是化学反应过程分析的有效手段,可通过实时、原位采集反应体系红外吸收光谱变化、以及成分定性、定量分析方法，实现合成反应的在线跟踪监测[3-5]。相较于传统HPLC、GC-MS和1-HNMR等离线分析技术,FTIR能够提供良好的实时信息,避免取样的干扰,满足现场快速分析的需要,是监测化学反应体系和催化反应的有效方法[6-8]。孙晓飞等[9]采用FTIR对聚醚黏合剂,交联剂及自制有机胺盐之间的化学反应进行了动力学研究,得到了体系固化反应速率常数和表观活化能。周杰等[10]采用FTIR研究了聚氨酯热熔胶湿固化反应表观动力学,提出了一个能够替代称重法研究湿固化反应动力学的原位红外研究策略。

本文采用FTIR技术研究了以对甲苯磺酰氯和2-噻吩乙醇为反应物,4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂的反应过程,DMAP催化合成2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯的反应机理如图1。采用多元曲线分辨-交替最小二乘法(MCR-ALS)结合二维相关光谱(2DCOS)分析的方法,对中间体的存在进行了鉴定和确认,根据实时红外光谱和建立的红外定量模型计算了反应步骤的动力学参数。

图1 DMAP催化反应机理

1 实验

1.1 实验试剂与仪器

ReactIR 701 L傅里叶变换红外光谱仪,梅特勒托利多有限公司;DF-101S型恒温磁力搅拌器,上海力辰科技有限公司;FA2008N型电子天平,上海菁海仪器有限公司。

2-噻吩乙醇(98%)、对甲苯磺酰氯(99%)、4-二甲氨基吡啶(99%)、氢氧化钠(97%)均购自阿拉丁生化科技有限公司;甲苯(AR)凌峰科技化学试剂有限公司;实验用水为去离子水。

1.2 实验方法

在三颈烧瓶中进行实验,检测器插入烧瓶中。在干燥洁净的500 mL的三口烧瓶中加入70 mL甲苯和24 g(0.12 mol)对甲苯磺酰氯,搅拌混合至对甲苯磺酰氯完全溶解,得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液。控制温度为25 ℃,加入15.81 g(0.12 mol)的2-噻吩乙醇,最后加入DMAP 1.46 g(0.012 mol)和缚酸剂NaOH水溶液。

1.3 二维红外相关光谱

采用FTIR光谱仪对反应过程进行实时监控,分辨率4.0 cm-1,采样间隔15 s,获得随时间变化的在线红外光谱数据。反应过程中溶剂光谱作为背景,在反应过程中被扣除。

对红外光谱数据进行二维相关光谱分析,研究各组分在外界微扰作用下,反应过程的特征波数及分子内官能团发生变化先后关系。二维相关光谱(two-dimensional correlation spectroscopy,2DCOS)是一种广泛应用于光谱领域的数据分析技术[11-13],光谱信号强度的系统变化之间的潜在相似性被检查和描述为独立光谱变量(波数、频率、散射角和波长)的函数。

同步和异步相关强度形式上对应复互相关函数的实部和虚部,每个强度值沿时间变量t在两个波数v1和v2处计算。同步相关强度U(ν1,v2)表示两种信号变化之间的整体相似性或一致性。而异步相关强度W(v1,v2)则代表信号的反相位或顺序变化性质。本文采用2DCOS法计算反应过程的特征波数。具体算法见文献[14]。

1.4 多元曲线分辨与偏最小二乘法

通过FTIR在线监测反应过程,采用多元曲线分辨-交替最小二乘法(MCR-ALS)化学计量学方法对反应过程的光谱数据矩阵进行解析,获得了主成分数、各组分近似的摩尔浓度变化曲线和对应的红外光谱[15]。具体描述见文献[16]。

偏最小二乘法(Partial least squares,PLS)是一种多元校正技术,也是目前近红外光谱分析中应用最为普遍的一种定量分析模型建立方法[17-19]。PLS利用已知多组混合物的光谱图和组分的摩尔浓度值进行正交分解,将分解的矩阵做线性回归。具体描述见文献[20]。配制对甲苯磺酰氯、2-噻吩乙醇和2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯的不同摩尔浓度溶液样品,测量各样品红外光谱,然后利用PLS方法建立混合组分红外光谱定量模型,对反应光谱数据计算得到各组分在反应过程中的摩尔浓度变化。

1.5 动力学建模

式1所描述的DMAP催化对2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯反应过程是一个两步反应。对甲苯磺酰氯(A)和2-噻吩乙醇(B)在DMAP催化下首先形成活性中间体(IM),中间体(IM)脱氢生成产物2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯(P)。

(1)

式(1)中的反应过程可以简化为两步连续反应,其中k1和k2分别表示中间体和产物的生成速率常数。微分反应速率方程可以描述为:

(2)

(3)

(4)

其中cA,cB,cIM和cP代表对甲苯磺酰氯、2-噻吩乙醇、中间体和产物2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯的瞬时摩尔浓度。2-噻吩乙醇、对甲苯磺酰氯和产物2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯摩尔浓度可以通过实时红外吸收和朗伯-比尔定律定量。线性最小二乘法可以通过最小化建模结果c1与量化浓度c0之间的剩余误差来求解模型参数k1和k2:

(5)

根据Arrhenius方程对不同温度下的数据进行拟合,得到活化能和指前因子。

1.6 密度泛函理论计算

利用B3LYP交换相关泛函在密度泛函理论水平(DFT)下进行模型光谱计算。研究理论计算模型下中间体的红外光谱图,对中间体几何构型进行全优化,计算红外振动光谱,并对特征频率进行分析。频率值校正校正系数为0.961 3。所有计算均在6～31G(d,p)基组进行[21]。

2 结果与讨论

2.1 反应过程组分分析

FTIR在线监测DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯随时间变化的红外谱图如图2,对吸收峰强度随时间发生较大变化的谱峰进行分析和指认。

图2 DMAP催化合成反应过程中反应液随时间变化的红外谱图

截取加入氢氧化钠至反应完毕的时间段的红外光谱,波数范围为900～1 800 cm-1,利用二维相关光谱进行中间体分析,其分析结果如图3。同步谱(a)显示,对角线的强度大小代表了该处的峰对外的敏感程度,位于对角线上的峰总是正峰,1 644 cm-1、1 379 cm-1和973 cm-1是对角线变化比较大的几个峰。异步谱(b)代表两个动态红外信号的光谱强度变化顺序,1 379 cm-1和1 644 cm-1相关峰为负,1 644 cm-1和973 cm-1相关峰为正。根据Noda规则,如果同步谱和异步谱符号相同则波数较大的先变化;反之,符号相反则波数较小的先变化。1 379 cm-1先于1 644 cm-1变化,1 644 cm-1先于973 cm-1变化。1 379 cm-1、1 644 cm-1和973 cm-1可能分别为反应物、中间体和产物的特征吸收峰。

图3 由在线红外光谱得到的二维相关光谱

通过在线光谱数据的MCR-ALS分析,得到了四种组分相对摩尔浓度随时间的变化趋势,如图4。

图4 MCR-ALS分析所得反应物、中间体和产物的相对摩尔浓度分布图

根据反应信息,组分A和B可能是反应物,C组分先积累后减少,在反应结束前消失,C组分可能是反应的中间产物,D组分可能为产物。

为了证实中间体,利用密度泛函理论计算和MCR分解出的中间体的红外光谱,如图5。MCR分解出的中间光谱与密度泛函理论计算得到的中间体的光谱吻合较好,为中间体在此过程中积累提供了明确的证据。

图5 DFT和MCR计算红外光谱图

根据寻找的特征峰,从图6可以看出反应过程中首先在反应器中加入对甲苯磺酰氯,1 379 cm-1(O=S=O)不对称伸缩振动的峰上升,当向反应器加入2-噻吩乙醇时,1 044 cm-1(C-O)的峰开始上升,同时1 379 cm-1略微下降。加入催化剂DMAP,DMAP催化对甲苯磺酰氯与2-噻吩乙醇反应生成中间体。当加入缚酸剂时,发生中和反应有利于反应的进行,生成中间体和产物速度都加快,体系产生中间体速度大于产物速度,中间体1 644 cm-1(S-N)峰上升,随着反应的进行,体系产生中间体的速度小于产物,从而出现1 644 cm-1峰下降,最后趋于平稳。

图6 DMAP催化合成反应过程的物质的变化趋势

2.2 反应动力学分析

对甲苯磺酰氯、2-噻吩乙醇和2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯不同摩尔浓度配比测红外光谱,然后将这些光谱做PLS计算。通过PLS定量模型得到了对甲苯磺酰氯和产物2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯在不同温度下的实时摩尔浓度(选取加入缚酸剂之后的某段时间)。由于物质守恒,中间体最大积累量的摩尔浓度可以通过减去产物生成时对甲苯磺酰氯的消耗来计算,然后做定量分析可得到实时的中间摩尔浓度,该峰与S-N的伸缩振动有关,定量得到摩尔浓度如图7。然后根据公式的优化过程计算速率常数k1和k2,结果如表1。

表1 不同温度下反应速率常数

根据Arrhenius方程,通过lnk和1/T线性拟合得到反应物生成中间体和中间体生成生成物的表观活化能和指前因子,由图8可以分别计算出第一步反应的活化能为29.75 kJ/mol,指前因子为9.405×103L/(mol·min);第二步反应的活化能为40.04 kJ/mol,指前因子为3.991×105min-1。这说明第二步反应速率对温度变化更为敏感,第一步反应速率大于第二步反应速率,所以中间体积累。其他组分的浓度,包括中间体的浓度,可以从动力学模型得到,计算得到的实时浓度与定量分析得到的实时浓度吻合较好,如图7,说明动力学模型能够准确描述反应的动力学过程。

图7 通过动力学模型和FTIR定量测定反应物、中间体和产物的摩尔浓度变化

图8 反应lnk对关系

3 结 论

本研究采用FTIR研究了DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯的机理和动力学。通过实时红外光谱结合2DCOS分析和化学计量学方法,确定了1 644 cm-1附近的波数为反应中中间体的特征吸收峰。通过FTIR监测DMAP催化合成反应过程,利用1 379 cm-1和973 cm-1处的吸收峰进行定量,并计算了两个限速步骤的动力学参数。综上所述,通过在线FTIR监测的分析方法确定了DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯的反应机理,并建立了反应过程动力学模型,为该药物关键中间体的合成提供了重要的数据支持,并为后续的工艺开发提供了理论指导。