祛痰散结方治疗结直肠癌术后患者的疗效及对免疫功能的影响

曾笛，张聪敏，郭金培，杨会举

1.郑州市第七人民医院，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州450000

结直肠癌为常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤前5位[1]。近年来，我国结直肠癌的患病率和病死率均呈上升趋势，且患者逐渐年轻化[2]。目前，对未发生远处转移的TNM分期Ⅰ～Ⅲ期的早期结直肠癌患者，外科手术为主要治疗手段。研究显示，超过2/3的结直肠癌患者经诊断后接受手术治疗，但仍有近半数患者复发[3]。临床对分期为Ⅱ～Ⅲ期的结直肠癌术后患者常予辅助性化疗，以提高生存率。然而由于术后肠腔结构改变，患者常伴脘腹胀满、大便溏薄等，加之化疗药物的影响，免疫功能低下，易对预后及生存质量产生不利影响[4]。如何在保证手术疗效的同时缓解患者临床症状，促进术后康复仍是临床亟待解决的难题之一。中医在治疗结直肠癌及防治术后复发转移方面的优势逐渐显现[5]。中医学认为，结直肠癌病位在肠而病本在脾，脾气亏虚、气滞血瘀、邪毒积聚而发。祛痰散结方乃笔者根据《金匮要略》半夏厚朴汤合《校注妇人良方》导痰汤化裁而来，属中医学消法范畴，具有化痰散结、清热解毒、通畅气血之功。本研究采用祛痰散结方治疗结直肠癌术后患者，观察其疗效及对免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月－2020年1月郑州市第七人民医院结直肠癌术后患者80例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各40例。治疗组男25例，女15例；年龄35～70 岁，平均（54.23±5.78）岁；术后TNM 分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期12例。对照组男23例，女17例；年龄33～65 岁，平均（52.89±5.61）岁；术后TNM 分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期10例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经郑州市第七人民医院伦理委员会审批（2018011201）。

1.2 西医诊断标准

符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[6]结直肠癌相关诊断，并经穿刺活检、病理组织等检查确诊。

1.3 中医辨证标准

1.4 病例筛选标准

1.4.1 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②于郑州市第七人民医院顺利完成结直肠癌手术，术后呈无瘤生存状态；③患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.4.2 排除标准

①淋巴转移或术后复发者；②凝血障碍、自身免疫系统疾病及严重心、肝、肾功能不全者；③过敏体质或对本研究所用药物敏感者；④精神类药物依赖者。

1.4.3 脱落标准

①发生严重不良事件等影响相关常规诊疗过程，不宜继续接受研究；②死亡；③失访；④患者因经费等原因要求终止研究。

1.4.4 剔除标准

林蓝发现经营菜店的那对夫妇感情真好。那是一个阳光灿烂的下午，换休的林蓝收拾好房间，洗好了脏衣篮里堆了一周的衣服，然后脑子里想着老公和儿子爱吃的菜，来到楼下的菜店。

①依从性差，未按照规定用药；②不符合入选标准而被误纳入；③未按规定进行随机分配；④资料缺失。

1.5 治疗方法

对照组参照《中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版）》[6]，予静脉化疗、营养支持、补液等西医常规治疗。化疗采用卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）方案：奥沙利铂（成都长青制药有限公司，批号091205）130 mg/m2，d1+卡培他滨（山东安信制药有限公司，批号6A001D09）1 250 mg/m2，2次/d，d1～d14。治疗组在对照组基础上予祛痰散结方（法半夏、天南星各15 g，全蝎、茯苓、蜈蚣、黄芪、鸡内金、山慈菇各12 g，山药、枳实、薏苡仁各10 g，炙甘草8 g。郑州市第七人民医院中药房采购饮片），每日1剂，水煎服，取汁300 mL，早晚分服。2组均以3周为1个疗程，连续治疗6个疗程，随访1年。

1.6 观察指标

1.6.1 中医症状评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定中医症状评分标准。按照症状的无、轻、中、重，主症分别计0、3、6、9分，次症分别计0、2、4、6分，评分越高表明症状越重。各项症状评分之和为中医症状积分。

1.6.2 实验室指标

于治疗前后采集2组患者清晨空腹静脉血5 mL，采用全自动化学发光免疫分析仪检测癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA19-9）水平，采用单向免疫扩散法检测T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+比值。

1.6.3 不良反应

根据美国国家癌症研究所通用的毒性标准（NCICTC）[9]进行不良反应评价，主要包括恶心、呕吐、肝功能异常、神经毒性、肾功能异常、贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。

1.6.4 肿瘤复发及转移情况

2组均于治疗后采用门诊结合电话的形式进行随访，统计肿瘤复发转移例数。

1.7 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定疗效标准。临床痊愈：患者临床症状基本消失，中医症状积分减少率≥95%；显效：临床症状显著改善，70%≤中医症状积分减少率<95%；有效：临床症状有所缓解，30%≤中医症状积分减少率<70%；无效：临床症状未见明显改善甚至加重，中医症状积分减少率<30%。总有效率（%）=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布以表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用卡方检验或秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗组总有效率为87.50%（35/40），对照组为72.50%（29/40），2 组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 2组结直肠癌术后患者临床疗效比较（例）

2.2 2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后脘腹胀满、大便溏薄、食少纳呆、精神不振、神倦乏力、少气懒言症状评分显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后比较，治疗组上述各项评分均低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 2组结直肠癌术后患者治疗前后中医症状评分比较（，分）

表2 2组结直肠癌术后患者治疗前后中医症状评分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.3 2组治疗前后肿瘤标志物比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后血清CEA、CA19-9显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后比较，治疗组血清CEA、CA19-9显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2组结直肠癌术后患者治疗前后血清CEA、CA19-9比较（）

表3 2组结直肠癌术后患者治疗前后血清CEA、CA19-9比较（）

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.4 2组治疗前后免疫相关细胞因子比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著升高，CD8+显著降低（P<0.05）；2组治疗后比较，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组（P<0.05）。见表4。

表4 2组结直肠癌术后患者治疗前后免疫相关细胞因子比较（）

表4 2组结直肠癌术后患者治疗前后免疫相关细胞因子比较（）

注：与本组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.5 2组不良反应比较

2组均未见4度及以上不良反应，治疗过程中出现不良反应者经对症处理均好转。治疗组恶心、呕吐及手足综合征、贫血的不良反应低于对照组（P<0.05）。见表5。

表5 结直肠癌术后患者不良反应2组比较（例）

2.6 2组肿瘤复发转移情况比较

随访期间，治疗组失访1例，对照组失访2例。治疗组肿瘤局部复发及远处转移例数均低于对照组（P<0.05）。见表6。

表6 2组结直肠癌术后患者肿瘤复发转移率比较（例）

3 讨论

中国结直肠癌的发病率仅次于肺癌和胃癌，是威胁我国公民健康的重要公共卫生问题之一[10]。目前，结直肠癌的发病机制尚未完全明确，临床普遍认为其发生是环境因素（生活、饮食习惯）与遗传因素（遗传易感性、家族性肠息肉病）综合作用的结果，表现为排便习惯与粪便性状改变、腹痛、腹部肿块、肠梗阻症状等[11]。尽管近年来辅助化疗显著改善了结直肠癌术后的预后，但患者身体虚弱，免疫功能下降，无法承受化疗引起的恶心、呕吐、肝肾功能异常等毒副反应，常导致化疗中断，效果欠佳。

结直肠癌属中医学“肠风”“肠积”范畴。《诸病源候论》云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病，盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行则邪滞得以居之。”强调了本病的发生在于外感六淫或饮食失节导致脾胃受损，运化失司，痰浊内生，下注于大肠，日久化生浊毒。手术和化疗在结直肠癌治疗中可有效祛除患者体内邪实，抑制肿瘤细胞浸淫和转移，但同时不可避免地损伤人体元气，导致血脉瘀阻，腑气壅滞六腑而不能传化，脏腑气血虚弱，破坏气机正常运行，使升降功能失调，腑气下行不畅，致胃肠运动功能障碍。另一方面，结直肠癌术中需要切除直肠及部分结肠，导致肠管变短、直肠储便功能丧失，易引起术后排便功能障碍[12]。此外，结直肠癌患者术后长期卧床，可致气血环流不畅，血停为瘀，湿凝为痰，引发脘腹胀满、大便溏薄、食少纳呆、精神不振、体倦乏力、少气懒言诸症[13]。这也是结直肠癌术后复发、转移的病机。中医认为，诸般怪症皆属于痰，津液停聚成痰，随气运行，久之结聚成块。采用祛痰散结、扶正固本、破血消积之法，在一定程度上可使阳气到达肿瘤所在部位，使阴邪气化，这是提高结直肠癌治愈率、减少肿瘤复发和转移的关键。

祛痰散结方中法半夏味辛，性温，归脾、胃、肺经，具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之功；天南星味辛、苦，性温，归肺、脾、肝经，可燥湿化痰、散结消肿，与法半夏协同起到祛痰散结的关键作用。二者共为君药。全蝎、茯苓、蜈蚣、黄芪、鸡内金、山慈菇为臣药，其中全蝎、蜈蚣祛风定惊、攻毒结散；茯苓利水消肿、健脾益气，与黄芪合用可加强扶正功效；鸡内金健胃消食、通淋化石；山慈菇清热解毒、消痈散结。山药益气健脾养阴、固表益肾，枳实破气消积、化痰除痞，薏苡仁健脾止泻、利水湿渗，三药共为佐药。炙甘草为使药，可补脾益气、缓急止痛、调和诸药。全方共奏健脾补气、化痰散结之效，使气血充盈，健脾助运而祛湿，扶正以助消散癥积。本研究显示，治疗组总有效率高于对照组，脘腹胀满、大便溏薄、食少纳呆、精神不振、神倦乏力、少气懒言症状评分均显著低于对照组，表明祛痰散结方有助于改善结直肠癌术后患者临床症状，提高疗效。

CEA和CA19-9是临床常用于术后随访监测结直肠癌复发及转移的肿瘤标志物[14]。近年研究发现，免疫功能与结直肠癌患者术后恢复状态关系密切，机体在恶性肿瘤细胞刺激下主要通过特异性和非特异性免疫发挥抗肿瘤作用，其中调节性T细胞在调节肿瘤免疫、维持机体免疫内环境稳定等方面作用显著[15-16]。CD3+、CD4+、CD8+是常见的免疫相关细胞因子，具有抵抗病毒和调节机体免疫系统功能的作用，可反映机体免疫状态。手术作为一种重要的应激刺激，会对机体免疫功能造成损伤，影响免疫功能调节。化疗也可导致免疫功能减退，对患者术后恢复不利。本研究显示，2组治疗后血清CEA、CA19-9、CD8+均显著降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著升高，且治疗组各项指标均优于对照组，表明祛痰散结方能正向调节血清肿瘤标志物水平，对结直肠癌术后患者免疫功能的改善效果更佳。其原因可能与祛痰散结方中法半夏、全蝎能够协同化疗药物增强抗肿瘤效果，而茯苓、黄芪具有较强的正向免疫调节作用有关。值得注意的是，结直肠癌术后化疗有治疗作用和毒副作用的双重性，可能会导致患者体质下降，出现疲倦乏力等症状，甚至加重病情[17-18]。本研究治疗组恶心、呕吐及手足综合征、贫血的不良反应及随访1年肿瘤局部复发、远处转移均低于对照组，提示祛痰散结方能在减少化疗相关不良反应的基础上降低肿瘤复发转移率，安全性较高。

综上所述，祛痰散结方可显著改善结直肠癌术后患者临床症状，减轻化疗相关不良反应，降低短期肿瘤复发转移率，其机制可能与降低血清肿瘤标志物表达及提高免疫功能有关。但本研究为单中心对照研究，证据强度不足，建议后期开展多中心随机对照试验进一步验证。