基于“七情郁毒-癌毒转化”构建乳腺癌“态靶辨治”思路探讨

祁莹洁,李克雄,曾普华

(湖南中医药大学,湖南 长沙 410200)

2020年国际癌症数据统计显示,全球乳腺癌新发病例226万例,乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤[1]。乳腺癌患者抑郁症的发生率为10%～32%,在各类癌症中占比最高,晚期乳腺癌患者中约有2/3存在抑郁或焦虑情绪[2]。《疡科心得集》云:“大乳岩之起也,由于忧郁思虑,积想在心,所愿不遂,肝脾气逆,以致经络痞塞结聚成核。”认为七情郁毒是乳腺癌形成的病因。中医药能够防治恶性肿瘤复发转移,从焦虑、抑郁、疲乏等多方面改善乳腺癌患者整体生活质量,减少患者的恐惧感,提高患者抗癌信心。

曾普华教授从事中西医防治恶性肿瘤及科研工作二十年余,师从国医大师潘敏求教授,是国家中医药传承与创新“百千万”人才工程首批青年岐黄学者和首批全国中医药传承博士后、博士生及博士后合作导师,国务院特殊津贴专家,湖南省“科技拔尖”领军人才和中医药领军人才(中医肿瘤学)。对于治疗乳腺癌有着独特见解,结合“态靶”与“癌毒”理论,创制临床效验方固本消岩方,效果显著。现将其临证经验分析总结,并附验案一则。

1 “癌毒-态靶”论乳腺癌病因病机

1.1 “外邪伏毒、七情郁毒、癌毒内生”是导致乳腺癌的关键病机

乳腺癌归属于中医学“乳岩”“翻花岩”“炉乳”等范畴,起病隐匿,病程漫长。《外科正宗》中言:“忧郁伤肝,思虑伤脾,积想在心,所愿不得志者,经络痞涩,聚结成核……名曰乳岩。”肝主情志,忧郁、思虑等七情郁毒首先伤肝,肝气不能畅达,影响全身气机运行,导致气、血、津、液代谢异常,出现湿、痰、热、食、瘀等病理产物,气滞血瘀痰浊等聚生癌毒,毒瘀互结,积于乳房,结块丛生,故发为乳岩[3]。外感六淫邪气以伏邪形式潜藏于人体,与体内七情伏邪相互影响,诱发形体病变,酿生癌毒,由量变引发质变,最终导致乳腺癌发生。国医大师潘敏求教授认为“情志不遂,肝郁脾虚,瘀毒互结”是乳腺癌发病的基本病机,“痰、瘀、毒、虚”互结是恶性肿瘤的常见病机,“癌毒未清,伏而后发”是肿瘤术后复发的主要病机;“伏毒旁窜”是肿瘤术后转移的关键病机[4]。国医大师周仲瑛认为“癌毒”是乳腺癌发生发展的关键致病因素与病理基础,同时肝气郁结也是乳腺癌发病的重要病机[5]。曾普华教授认为乳腺癌的形成是一个复杂的过程,人体正气的强弱、致病邪气的性质是乳腺癌发生、发展及变化之本。人体正气不足,机体内环境失衡,抗癌力低下是癌变的必要条件;“外邪伏毒、七情郁毒、癌毒内生”是乳腺癌发生的关键病机,“多因交合,癌毒转化”是乳腺癌发生的核心驱动程序。

乳房是女性第二性征,对女性有着特殊的意义。乳腺癌患者抑郁状态可能与以下因素有关:①恶性肿瘤高致死率及高复发转移率,使患者长期处于精神紧张状态;②乳腺癌手术导致手术疤痕或乳房残缺,使患者承受心理与生理双重痛苦;③放化疗及内分泌治疗对身体造成毒副反应;④高昂的治疗费用。

临床研究证实,过多的雌激素暴露是乳腺癌发生的重要危险因素,负面情绪刺激会导致体内雌激素水平升高,激素水平波动又会引发抑郁情绪[6]。早期乳腺癌患者接受规范治疗后能达到无瘤状态,获得较好预后。但若患者焦虑、抑郁状态未得到及时疏散,长期负面情绪会影响神经-内分泌-免疫系统,导致肿瘤复发。负面情绪亦会导致乳腺癌患者免疫功能受损,肿瘤微环境免疫细胞功能障碍是导致乳腺肿瘤细胞免疫逃逸的重要因素,包括NK细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等,从而增加癌症侵袭和转移的风险[7]。

1.2 “癌毒、虚损”为态,识态定靶

态靶理论“以病为参,以态为基,以症为靶,以因为先,以果为据”,“态”是一个高于“症”“证”“候”的大概念,是疾病某阶段的整体概括;“靶”是在“态”基础上所产生的各种疾病、症状、异常指标等表象,分为病靶、症靶、标靶[8]。曾普华教授认为“癌毒态”和“虚损态”共同贯穿于乳腺癌发生全过程,外感六淫留滞不去,阻碍气机,内因情志不畅,脏腑气机郁结,致乳络经脉阻塞不通,痰、湿、瘀、毒、寒、热结聚乳中,日久酿生癌毒,癌毒又继续损伤正气,耗伤气血,实邪乘袭,则虚实胶着,病邪入里,再伤正气,由此产生恶性循环,即“阴阳失衡,癌毒转化,因癌致虚,虚实夹杂”。故患者内环境状态复杂多变,宏态偏态兼夹,若宏观之态难以把握,则微观之态难以察觉。临证应坚持整体审查,把握宏观之态;见微知著,以察偏态微态,根据乳腺癌发病的态势,把握乳腺癌的宏观态势(癌毒态、虚损态),进而微观打靶。

曾普华教授构建乳腺癌“癌毒转化-态靶同调”辨治体系:乳腺癌的基本态为“痰瘀毒结、癌毒转化、因癌致虚”;“病靶”以病变活检、超声及影像学检查为主,组织病理学为诊断的金标准;“标靶”是指实验室检查指标;“靶证”为肝郁气滞证、气郁化火证、冲任失调证、肝肾亏损证、气血两虚证等;“靶症/征”为乳房肿块,质地坚硬,推之不移,红肿热痛,心烦易怒,甚者溃烂流脓等;“靶法”以疏肝理气、调理冲任、化瘀解毒为基本治法,配合清肝泻热、清热解毒、补益气血等法;创制“靶方”固本消岩方,调态纠偏。该体系强调“以人为本,态靶同调,身心同治,扶正抗癌,全面康复”,在此基础上总结多年临床经验,开展“靶方靶药研究”。

2 “调态纠偏”致胜法宝

2.1 把握宏观之态,兼顾微观之态

乳腺癌与肝、脾、肾密切相关。早期“癌毒”态,肝郁气滞表现明显,以乳房局部症状为主,表现为乳房胀痛,可扪及肿块,质地坚硬,边界不清,情绪抑郁,头晕,舌质红,苔薄白或薄黄,脉弦数。肝主疏泄可以调节激素水平的代谢,影响下丘脑→垂体→肾上腺轴,以达到防治乳腺癌的目的[9]。肝与脾生理相依,病理相及。脾胃气机升降及运化水谷功能的正常运行依赖于肝气的条达。中期“癌毒内损”态,肝脾气郁日久化火,煎灼津液而生痰,痰热搏结,化火成瘀,积久成毒结于乳内。肺为贮痰之器,乳腺癌痰毒旁窜入肺,与肺中伏邪同气相求,日久凝聚,渐成肺中积块[10]。癌毒进一步发展,损伤肺主行水的生理功能,导致水液代谢失调,饮停胸胁,并发悬饮。肾为先天之本,天癸之源,天癸满则任脉通冲脉盛。乳腺癌多发生于45～60岁女性,此时天癸竭,肾气虚,冲任衰少,癌毒乘虚鸱张。若患者情绪抑郁,肝失条达而气滞,脾失健运而生痰,肾气无力推动脏腑功能正常运行,则冲任失调。晚期“虚损”态,患者肝肾不足,肾虚不能生髓,骨骼失于濡养,癌毒入骨,与伏邪瘀堵于骨骼,致骨痛;癌毒侵蚀骨质,致骨质破坏,导致溶骨性病变,甚至出现病理性骨折等病变[11]。当患者情志不畅,肝阳偏亢时,引动肝风,上攻头目,余毒随肝风上窜于脑,与伏邪搏结,致头目胀痛,眩晕耳鸣。若肾精亏损不能充养,脑髓失充,又可表现为头隐隐作痛,腰膝酸软,疲乏无力。

2.2 微观打靶

曾普华教授根据多年临床经验,基于乳腺癌的基本态,创制固本消岩方,具体药物组成如下:人参、黄芪、女贞子、枸杞、仙灵脾、莪术、石见穿、半枝莲、石上柏、猫爪草、山慈菇、浙贝母、生牡蛎、八月札、郁金、甘草。该方含多种抗肿瘤活性成分,可通过调节肿瘤免疫、抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移、影响肿瘤细胞自噬、抑制肿瘤血管生成、联合放化疗增效减毒等多方面发挥抗肿瘤效应。乳腺癌患者就诊时多已接受多种治疗手段,手术治疗损伤人之气血,放化疗及内分泌治疗毒副反应较重,故方中以人参、黄芪为君药,旨在补气健脾固本,人参大补元气,可补元固脱,黄芪补气升阳固表,二者合用,可固本培元,增强机体抗癌能力。此外,人参、黄芪含有黄芪多糖、人参皂苷、黄酮等多种活性成分,能有效阻滞肿瘤细胞的G2/M期,而抑制乳腺癌细胞增殖[12]。乳腺癌患者常素体气郁,发病多缘于肝气不舒,用健脾药有“欲治肝者,原当升脾降胃,培养中宫”之理。八月札、郁金疏肝解郁,调畅气机,是针对乳腺癌患者肝郁态的关键靶药,两者配伍疏肝行气化瘀效更佳。郁金,味苦、辛,性寒,入肝、心、肺经。《本草经疏》言:“其性轻扬,能开郁滞”,故为调逆气、行瘀血之要药。八月札疏肝行气,活血化瘀,现代研究证实具有抗肿瘤、抗抑郁作用[13]。女贞子甘平,乃少阴之经,能益肝补肾;枸杞补肾益精,淫羊藿补肝肾温阳,三药合用可调和阴阳,调理冲任;淫羊藿的主要抗癌成分为黄酮醇苷类,能够抑制乳腺癌细胞MCF-7增殖,防止肿瘤转移[14];肿瘤患者体内痰浊、瘀血、癌毒互相固结难化,用清热解毒化痰之药,既可祛毒,又不伤及正气,相辅相成。故以莪术破血行瘀,软坚散结;石见穿活血化瘀,清热散结,是妇科常用药;石上柏清热解毒抗癌;半枝莲清热解毒散结。“百病多因痰作祟”,故治乳腺癌亦从痰论治[15];另乳房与肺相邻,乳腺癌患者常发生肺转移,因此临证治疗乳病时加用清肺化痰之药,多环节、多靶点重建“土壤”,抑制“种子”在肺部扎根[16],山慈姑清热解毒,化痰散结,能治痈疽结核;猫爪草化痰散结,解毒消肿;浙贝母清热化痰,散结消痈,擅治肺痈、乳痈等病。全方补气扶正药与抗癌解毒药并用,多管齐下,临床收效甚佳。

临床根据患者不同靶症/证,加减不同靶方靶药。乳房胀痛,情绪抑郁,善太息患者,肝气郁结之靶证明显,可合并逍遥丸加减,疏肝解郁,健脾补肾;乳房溃烂,急躁易怒,口干口苦,此类患者多为气郁化火,可加减加味逍遥散,清肝泻火;若患者咽中如有异物梗塞,吞之不下,咯之不出者,可加减半夏厚朴汤,行气开郁,化痰散结;晚期乳腺癌患者,气血不足,伴面白无华,心悸气短,神疲乏力者,可予八珍汤合甘麦大枣汤加减;接受化学治疗患者,若心脏功能受损,见心悸、气促、胸闷者,可选用炙甘草汤加丹参、三七;放化疗后损伤肺脏,导致肺生理功能受损,可用百合固金汤加减养肺之气阴;水液代谢失调,饮停胸胁,并发悬饮,用鸦胆子油乳胸腔灌注,中药加用桑白皮、葶苈子泻肺行水。骨转移者见骨痛,昼轻夜重,腰酸膝软,常用骨碎补、透骨草、苏木补肾坚骨,续伤止痛,抑制破骨细胞活性及骨吸收,改善由于雌激素减少导致的骨质疏松[17];女贞子,枸杞子、补骨脂补肝肾,益精生髓;杜仲、续断补肝肾,强筋骨。

2.3 杂合以治

郁证常反复发作,时轻时重。曾普华教授提倡构建“杂合以治、全程管理、全面康复、身心同治”的防治策略,强调对于乳腺癌患者,更应注重药物之外的治疗,加强人文关怀。要深入了解患者病史、发病诱因,嘱患者及家属避免加重病情的个体化因素。要以真诚、耐心的态度对待患者,倡导“与瘤共存”,帮助患者建立信心,树立正确人生观。中医强调“治未病”,七情不调不仅会导致乳腺癌发生,还会影响肿瘤的复发及转移,因此情绪调理应贯穿始终。除心理疏导,还有针刺、艾灸、拔罐、中药沐足等中医特色治疗,可以减轻患者化疗后不良反应[18],从而缓解患者焦虑状态。研究证实,芳香疗法联合精油穴位按摩可有效缓解乳腺癌术后化疗患者癌因性疲乏[19],刺激穴位可调节情绪,同时也是一种心理“暗示”疗法,可以使患者建立正向、积极的情感联系,重新认识和接纳自己[20]。导引修身功法,协助患者疏通经络、调节脏腑。

3 典型医案

梁某,女,57岁,左侧乳腺癌术后复发转移中西医协同治疗8年7个月。患者于2014年2月因自查触及左乳肿物(大小约4cm×4cm×2.5cm),至中南大学湘雅医院完善穿刺示左乳癌(激素受体阳性,Her-2阴性),行4周期AC方案新辅助化疗,2014年6月27日行左乳癌改良根治术,术后行辅助化疗4周期,继以他莫昔芬内分泌治疗。期间定期复查未复发。2019年2月因左肩疼痛完善检查发现骨转移,入组湖南省肿瘤临床试验至2020年2月退组,改依西美坦内分泌治疗。2021年2月出现左乳术区肿块复发伴糜烂。既往有自杀自残史。

2021年2月22至门诊首诊症见:双乳疼痛,双上肢疼痛、麻木,以左上肢为甚,左上肢活动稍受限,左肩胛部疼痛不适,活动后气促,情绪抑郁,善太息,盗汗乏力,晨起咽喉干痛,有痰,口干口苦,纳寐欠佳,夜尿频,3～4次/晚,大便成形,夜间便频,2～3次/晚。舌质淡红,苔薄白,脉细弦。中医诊断:乳腺癌;辨证:肝郁气滞,瘀毒内结证;治以疏肝理气解郁、解毒散结;方用固本消岩方加减:党参15g,黄芪30g,女贞子15g,枸杞子15g,淫羊藿10g,莪术15g,甘草片5g,夏枯草20g,半枝莲30g,柴胡12g,牡蛎10g,法半夏 10g,石见穿30g,郁金15g,醋香附15g,全蝎3g,八月札15g,天花粉15g,烫骨碎补30g,苏木10g,凤仙透骨草30g。水煎,日1剂,早晚温服。

2021年3月于外院行左乳术区肿块放疗28f,期间持续配合中药扶正抗癌、增效减毒,过程顺利。后患者未持续至门诊就医。患者2021年8月外院行2周期吡咯替尼+卡培他滨,因无法耐受副作用中断治疗。期间行依西美坦内分泌治疗。2022年2月21日为求中西医结合治疗于我科住院治疗,完善相关检查提示肺、肝、骨转移,左侧恶性胸腔积液。于2022年2月26日行胸腔灌注化疗(顺铂+地塞米松+鸦胆子油)控制胸腔积液,继及4周期卡培他滨+紫杉醇方案化疗,及唑来膦酸抗骨转移治疗,期间持续配合中药扶正抗癌、增效减毒,嘱患者调情志,进行“与瘤共存”宣教,坚定抗癌信心。治疗过程顺利,病情逐渐稳定。

复诊(2022年3月20日):左乳术区稍有胀痛,左肩部偶疼痛,手足麻木,肌肉酸痛,双目干涩发痒,乏力汗出好转,纳寐尚可,二便调。舌质淡红,苔薄白,脉细数。患者此次就诊症状及情绪均较前好转,辨证为肝肾不足证。守上方去八月札、天花粉,加丝瓜络、王不留行增强通乳络之力度,巴戟天、墨旱莲补肝肾。

三诊(2022年9月10日):双乳区无特殊不适,左上肢偶有刺痛,较前稍减轻,四肢末端麻木,双下肢尤甚,乏力,盗汗,纳尚可,夜寐欠佳,二便可。继续上方加减治疗。患者经治疗后症状较前明显改善,身心均得到救治,目前患者生活质量良好,无复发转移征象,随访至今8年7月余。

按:本患者系左乳癌改良根治术后复发并肺、肝、骨转移,曾多次放、化疗及内分泌治疗,中期配合中医药治疗但未坚持,病情持续恶化,后坚持中西医结合治疗,病情逐渐稳定。该患者根治术后余毒未清,伏于机体,因外邪及情志失调导致气血津液代谢紊乱,阴阳稳态被打破,再次出现肿瘤适宜土壤,蛰伏癌毒旁窜致肺、骨、脑转移。患者初次来院就诊时已经接受多种西医治疗,身体及心理非常痛苦,情绪抑郁,对生活失去信心,有自杀及自残史。是典型的肝郁气滞靶证,故治疗时在固本消岩方基础上加强疏肝理气的靶药,方中予八月札、香附、郁金、柴胡疏肝解郁,理气和中;党参、黄芪补气健脾;女贞子、枸杞、淫羊藿等补肾填精;烫骨碎补、苏木补肾强骨止痛;凤仙透骨草软坚透骨;莪术、石见穿、全蝎等化瘀散结,法半夏、夏枯草、牡蛎化痰软坚散结,半枝莲、天花粉等清热解毒。治疗后,患者症状及抑郁情绪均较前好转,肝郁气滞靶证转变为肝肾不足靶证,故治疗重点由疏肝解郁行气散结,变为以补益肝肾,调补冲任,解毒散结为要,兼以疏肝。从该患者治疗历程可看出,在西医抗肿瘤治疗过程中配合中医药治疗,可增强患者体质,降低抗肿瘤药物毒副作用伤害,使患者得以顺利完成治疗,延长生存期,提高生活质量。此患者乳腺癌晚期多发转移,现单用中药治疗,生活质量良好,肿瘤标志物CEA、CA-125均降至正常范围,CA15-3明显下降(169.9～37.53U/mL)。

4 结语

乳腺癌不仅严重危害女性身体健康,还会影响人的精神状态,是形神同病的疾病。因此,对于乳腺癌诊疗,既要从整体出发,调节机体内外环境,又要针对“郁毒”这一靶点精准治疗。“癌毒-态靶”理论为乳腺癌诊疗提供新的思路,相信也可以成为中医药治疗其他疾病的新策略。