白细胞介素-17在风湿病中的作用及中医药干预研究进展

杨威　荣晓凤

【摘 要】 白细胞介素-17（IL-17）是近年来发现的一种重要的细胞因子，在风湿病、癌症及炎性疾病的发生、发展中具有重要的作用。关于IL-17和辅助性T细胞（Th17）的作用机制是免疫学关注的重点，尤其是在2015年首个靶向IL-17抑制剂司库奇尤单抗获批用于银屑病治疗之后，关于IL-17的深入研究、靶向IL-17抑制剂的临床应用及临床潜在适应症更是研究的热点。综述IL-17与风湿病的关系及中医药干预研究进展，发现中医药可通过抑制炎症因子、维持免疫细胞平衡、调节IL-17细胞和IL-23/IL-17轴平衡，从而干预IL-17及相关因子表达，进而改善风湿病患者的症状，可为风湿病的治疗及中医药干预提供新的思路。

【关键词】 风湿病；白细胞介素-17；类风湿关节炎；强直性脊柱炎；系统性红斑狼疮；干燥综合征；中医药；研究进展；综述

白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是免疫反应中调控炎症发生的重要因素，可以直接或间接诱导多种细胞因子、趋化因子、炎症因子和抗微生物蛋白来识别介导自身免疫和慢性感染的靶基因，与风湿病、肿瘤等的发生、发展密切相关，靶向IL-17抑制剂的临床应用是近年研究的热点。本文拟对IL-17在风湿病中的作用及中医药干预研究进展进行综述，为临床及基础研究提供参考。

1 IL-17的功能及信号传导

IL-17主要由辅助性T细胞17（Th17）分泌，其家族共有6种亚型，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，其中，IL-17A的致炎性最强，被研究最多。通常，IL-17主要是指IL-17A［1］。IL-17可单独或与其他细胞因子例如单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、前列腺素E2（PGE2）、IL-6、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等相互作用，将中性粒细胞募集至特定炎症组织部位，放大炎症效果，调控中性粒细胞介导的炎症反应［2］，在机体抵抗细菌和真菌感染以及风湿病的发病机制中发挥着关键作用［3］。

IL-17可激活核转录因子-κB（NF-κB）激活物衔接蛋白（ACT1），该蛋白作用于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）、Janus 激酶（JAK）、信号转导和转录激活因子（STAT），并诱导多种炎症因子如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs）释放［4］，与临床常见风湿病，如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）等的发生、发展密切相关。

2 IL-17在风湿病发病机制中的作用

2.1 IL-17与RA RA是一种慢性自身免疫性疾病，影响关节，引起滑膜炎症，导致关节破坏和畸形［5］。RA的具体发病机制尚未完全清楚，研究显示，IL-17与RA的发生、发展密切相关［6］。IL-17参与RA的早期和病情发展阶段，可促进成纤维样滑膜细胞（FLS）激活，破骨细胞生成、中性粒细胞、巨噬细胞和B细胞的募集和激活［7］。有研究发现，在RA患者关节滑膜液、血清、体外培养的滑膜成纤维细胞［8］，以及胶原诱导性关節炎（CIA）大鼠模型的血清中IL-17含量均明显异常升高［9］。临床研究显示，早期RA患者血清中IL-17含量与疾病活动度评分（DAS28评分）、C反应蛋白（CRP）及抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）等水平呈强相关，提示IL-17在早期RA患者疾病活动度和严重性的预测中可能具有重要价值［10］。动物实验显示，使用靶向IL-17抑制剂后，CIA大鼠关节破骨细胞减少，骨破坏减轻［11］。BLANCO等［12］一项Ⅲ期临床随机试验表明，司库奇尤单抗150 mg可改善对TNF抑制剂反应不足的活动性RA患者的症状和体征，并显著降低DAS28评分（P = 0.049 5）。

以上研究显示，IL-17与RA的发生、发展有着极为密切的联系，抑制IL-17可改善RA患者的症状和体征，减轻小鼠关节炎模型骨和软骨的破坏，但未来如何应用于临床，治疗效果以及安全性如何，仍需更多循证医学研究来支撑。

2.2 IL-17与AS AS是一种主要侵犯中轴脊柱关节的慢性自身免疫病，病理特征主要表现为骶髂关节炎、附着点炎、脂肪沉积和新骨形成等。具体发病机制目前尚未明确，但与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）高度相关［13］。然而HLA-B27在AS发病机制中并非特异性，IL-23/IL-17轴在AS的发生、发展中也具有重要地位。IL-23可作用于Th17细胞，促进其分泌IL-17，IL-17直接作用于成骨细胞，促使核转录因子-κB受体活化因子配体（RANKL）表达，促进破骨细胞的稳健和生成［14］，同时，IL-17对间充质干细胞（MSCs）也有影响，可以诱导MSCs增殖并促进其向成骨细胞分化，可能与AS疾病进展中的新骨形成有关。IL-17的这种双向作用，可能与该细胞因子暴露的起始时间和持续时间、暴露的细胞类型以及该细胞的分化有关［14］。并且，大量临床随机对照试验和真实世界研究表明，司库奇尤单抗在AS的治疗和安全性方面均展现出了喜人的效果，可显著改善AS患者的临床症状和体征，改善生活质量，抑制影像学进展和新骨形成［15-16］，2020年在国内获批用于AS的治疗。目前，其他IL-17抑制剂如尼塔奇单抗和比美吉珠单抗在脊柱关节炎的治疗中已初获成功［17］，比美吉珠单抗的Ⅲ期临床试验正在进行中［18］。

以上研究均表明IL-17是AS发生、发展中的关键细胞因子，进一步研究IL-17及其他细胞因子的相互作用可能为AS患者的管理和治疗提供有前景的策略。

2.3 IL-17与SLE SLE是一种以大量自身抗体产生为特征的自身免疫病，机体产生的自身抗体与相应抗原形成免疫复合物沉积在机体皮肤、心脏、肾脏、关节等多种器官及组织内，引起器官损伤及组织炎症［19］。

SLE与体内B细胞、T细胞及NK细胞等的活化有关。IL-17可与染色体重组复合物或B细胞活化因子发挥协同作用，促进产生自身抗体的B细胞活化及存活，并且使其源源不断产生自身抗体，引起靶器官的炎症。同时，IL-17协同γ干扰素（IFN-γ）、TNF-α、IL-23等炎症介质参与SLE的发展并放大局部炎症［20］。对累及皮肤的SLE患者皮肤进行活检，可检测出比健康人群高的IL-17，提示IL-17与SLE有着不可分割的关系［21］。研究显示，在SLE脑炎患者的脑脊液［22］及狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）患者的肾脏活检中均发现IL-17异常升高［23］；Th17细胞数量与狼疮疾病活动度（SLEDAI）评分呈正相关，与补体C3呈负相关［24］；基线IL-17水平与红细胞沉降率（ESR）、SLEDAI、抗核抗体（ANA）滴度呈正相关［25］。

SUMMERS等［26］研究显示，敲除IL-17A基因小鼠的肾脏炎症、损伤及蛋白尿水平明显降低。羟氯喹可抑制Th17细胞的分化，作为治疗SLE的一线用药，临床受到广泛认可。上述结果表明，靶向Th17细胞将是SLE有效的靶点之一。针对Th17/IL-17轴作为治疗靶点的药物在SLE和LN中的疗效并不如预期理想，但并不代表IL-17信号通路及其相关细胞因子在SLE的发生和进展不发挥作用，究其原因，可能是单一靶点抑制药物对于SLE这种全身性、系统性损伤和极复杂的发病机制、多靶点的作用相关。

未来需要更多的研究聚焦于Th17/IL-17轴在SLE发病机制中的作用以及潜在的信号通路。关于SLE药物的研发和治疗方面不应仅仅单靶向、单细胞，多靶点、多细胞抑制药物的研发同样具有重要意义。

2.4 IL-17与其他风湿病 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者免疫耐受紊乱与IL-17有关。研究表明，IL-17家族在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的发生、发展中起关键作用［27］。FITZPATRICK等［28］发现，EAE小鼠脑组织中的Toll样受体（TLRs）配体通过细胞内信号转导激活TLRs，导致炎症因子IFN-γ和IL-17分泌增加，直接有助于MS的发生［29］。TZARTOS等［30］发现，与健康者相比，MS患者的脑组织中Th17细胞比例增加以及IL-17A mRNA水平增加，尤其在MS急性期。同时，MS患者的单核细胞培养物产生的IL-17水平与疾病活动有关［31］。BABALOO等［32］研究发现，IL-17F血清水平与MS复发次数呈显著正相关，IL-17尤其是IL-17F的血清水平升高可能导致患MS的风险升高。Th17细胞及IL-17在EAE小鼠模型的发生、发展中具体机制虽未完全清楚，但已被广泛接受。未来，Th17细胞及IL-17相关分子在MS的诊断、疾病活动和对药物治疗反应的评估方面具有重要价值。

SS的发病机制也与IL-17密切相关，IL-17主要通过浸润T细胞和肥大细胞在SS患者的唾液腺中过度表达［33］。据研究报道，IL-17和IL-17 mRNA也存在于SS患者小唾液腺（MSGs）组织的淋巴细胞浸润中，且MSGs活检中IL-17 mRNA水平与炎症程度相关［34］。最近的一项研究表明，与IL-17A相比，SS患者的血清IL-17F水平显著增加，并且与高水平的自身抗体和EULAR SS疾病活动指数（ESSDAI）增加有关，艾拉莫德可降低SS模型小鼠血清IL-17等水平，从而改善小鼠外分泌功能，且在临床上已初获疗效［35］。

3 中医药可通过干预IL-17治疗常见风湿病

中医药治疗风湿病具有独特的优势，风湿病多具有全身器官及组织的受累，整体调节和辨证论治相结合是中医治疗疾病的最大特点［36］。数千年来，中医通过针灸、外敷、内调等方式在风湿病的治疗中积累了大量的经验，展现了独特的优势，蕴藏着极大的潜力。大量研究发现，中药可以通过抑制炎症因子、维持免疫细胞平衡、调节Th17细胞和IL-23/IL-17轴平衡等方式干预IL-17及相关细胞因子，进而改善风湿病患者的症状，并提高其生活质量。

3.1 改善临床症状、抑制炎症因子

3.1.1 RA 周欢欢等［37］報道，龙腾汤联合来氟米特治疗RA，可改善患者关节超声影像下的病理改变，且龙腾汤组比单独来氟米特组血清IL-17水平下降更明显，症状改善更显著。白芍总苷联合甲氨蝶呤可明显降低RA患者IL-17水平，减少晨僵时间并改善关节肿痛［38］。乌龙蠲痹汤内服外敷治疗RA能进一步提高临床显效率，改善炎症反应，其机制可能与中药治疗后降低IL-17水平并提高IL-35水平有关［39］。复方玄驹胶囊治疗RA患者2个月后，患者临床症状及炎症指标均明显改善［40］。

张玉萍等［41］研究发现，青藤碱可以抑制血清IL-17和TNF-α的分泌，减轻CIA小鼠关节炎症。乌龙丹能有效降低RA患者血清中IL-6、IL-17、血管内皮生长因子含量［42］，这可能是缓解RA炎性反应的机制之一。孙艳秋等［43］通过数据挖掘发现，复方雷公藤制剂和单味制剂均可降低RA兼贫血患者的炎症指标水平，且复方雷公藤制剂在调节免疫方面较单味制剂疗效更令人满意，安全性较高。

3.1.2 AS 单雨［44］报道，补肾强督通络方联合西药可显著降低AS患者血清IL-17和TNF-α水平，调节机体免疫，改善患者临床症状。右归丸、温肾强脊方联合常规西药可显著降低AS患者血清IL-17、IL-23水平，改善患者临床症状［45-46］。张文娟［47］发现，强脊舒可抑制AS患者血清IL-17等表达，减轻炎症反应。最新的一项Meta分析也发现，中成药联合常规西药可改善AS患者临床症状，降低炎症指标［48］。

3.1.3 SS 梅寒穎等［49］发现，白芍总苷可显著减轻SS小鼠炎症反应，抑制炎症因子如IL-17和TNF-α等的分泌。孙朝阳［50］报道，补中益气汤加减可改善气阴两虚型pSS患者口干、咽干等症状，降低血清IL-17水平。此外，刘健等［51］通过对多种中药汤剂、中成药的队列研究显示，健脾化湿通络方药可降低风湿病患者终点事件如再发入院、手术治疗及关节外表现等发生率，疗效显著，对风湿病患者临床症状改善及生存质量的提高获益颇丰。

3.2 维持Th17和Tregs细胞平衡 Tregs细胞在维持自身耐受和防止风湿病的发生方面具有重要作用，而Th17细胞分泌IL-17，IL-17作用于其他细胞或炎症因子，促进了风湿病的发展。故调节Th17/Tregs细胞平衡在治疗许多风湿病中具有重要作用。

李凝等［52］研究显示，中药单体青藤碱制剂正清风痛宁缓释片可降低RA患者Th17细胞的含量并提高Tregs细胞比例，维持Th17和Tregs细胞平衡，对RA具有较好的治疗效果。姜帅等［53］发现，艾灸可调节SLE小鼠Th17和Tregs细胞比例平衡，显著降低IL-17表达，改善肾脏病理，保护LN小鼠肾脏。也有研究发现，强脊舒可通过维持IL-17/IL-23轴平衡，抑制AS患者血清IL-17、IL-23、IL-22表达，减轻免疫反应，保护骨关节［47］。

IL-17还可与其他炎症因子如IL-6、TNF-α、MMP-3等相互作用形成复杂的免疫交互网，从而放大炎症效应。中药复方具有多靶点效应，在临床应用中不仅可以降低IL-17表达，也可调节与IL-17效应有关的其他炎症因子，具有统筹调节的作用。

可见，中医药可以通过调节机体免疫功能，下调IL-17的表达，维持机体免疫平衡，对多种风湿病均有良好的疗效，可显著改善风湿病患者临床症状，提高生活质量。

4 小结与展望

IL-17具有强大的致炎作用，可与多种免疫细胞和信号通路相互作用参与机体免疫应答，在风湿病的发生、发展中具有重要意义［54］。同时，IL-17与许多风湿病的疾病活动度、预后有关，近年来，对IL-17的深入研究和靶向药物的上市应用，为许多风湿病的治疗提供了全新的选择。未来开发IL-17及其亚群疾病诊断试剂以及用药后判断疾病活动度的标准或成为深入研究的创新点，IL-17抑制剂相关药物的上市和适应症的扩大也为风湿科医生提供了又一大利器。

综上，本文综述了IL-17与风湿病的关系及中医药通过调控IL-17及其相关细胞因子治疗风湿病的作用机制，为风湿病的管理和治疗以及中医药干预靶点提供新的方法和思路。

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收稿日期：2022-10-12；修回日期：2022-11-30