胃苏颗粒联合质子泵抑制剂治疗消化性溃疡疗效的Meta分析

刘武超男 魏堰翀 管 雪 周思琳 李定祥

1.湖南中医药大学第一附属医院脾胃病科，湖南 长沙 410007;2.湖南中医药大学中医学院，湖南 长沙 410208

消化性溃疡(peptic ulcer，PU)是指胃肠道黏膜被胃酸或胃蛋白酶自身消化而引起的溃疡[1]。幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP) 感染、胃酸分泌过多和非甾体抗炎药物是引起消化性溃疡的主要原因。西医临床上主要应用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)和抗生素治疗本病，治疗原则以保护胃黏膜和抑制胃酸分泌为主[2]。但长期使用西药容易产生耐药性、不良反应多、患者依从性差、溃疡复发率高等缺点。近年来，越来越多的研究表明胃苏颗粒可有效抑制胃酸分泌、提高HP清除效率、增强胃肠蠕动和收缩力、促进溃疡愈合、降低炎症因子水平、抑制胃蛋白酶活性,保护胃黏膜的作用，联合西药还可降低西药耐药等不良反应[3-4]，但现今未见相关的循证医学论文，对胃苏颗粒联合PPI治疗消化性溃疡的疗效进行系统评价，为胃苏颗粒在治疗消化性溃疡方面提供了合理用药证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 利用计算机检索中国知网、维普网、万方数据库、Pubmed、Cochrane Library 中的相关文献，检索时间均为从数据库建库时间至2021年9月1日。采取主题词与自由词分别检索的方式，以确保所有相关文献检索充分，中文文献以消化性溃疡、胃苏颗粒为主题词，以十二指肠溃疡、胃溃疡为自由词；英文文献以peptic ulcer、weisu granules为主题词，以gastric ulcer、duodenal ulcer为自由词。具体步骤如下：先通过数据库的高级检索功能，输入主题词：消化性溃疡、胃苏颗粒，得出相关文献，然后应用自由词进行检索，最后将检索结果进行合并。英文文献检索方法同上。由于质子泵抑制剂种类较多，故通过以上检索后手动检索胃苏颗粒联合PPI的文献，各库为避免遗漏进行交叉检索。

1.2 文献纳入标准 ①研究对象：临床上明确诊断为消化性溃疡的患者。诊断标准依据：《消化性溃疡诊断与治疗规范》[5]《中医内科常见病治疗指南-西医疾病部分》[6]《内科学》[7]和《消化性溃疡的中西医结合诊治方案》[8]；②研究类型：随机对照试验(RCT)，临床设计合理，论文中一般资料齐全；③干预措施：实验组为胃苏颗粒联合PPI或常规三联疗法，对照组为PPI或常规三联疗法；④结局指标：采用临床有效率、胃镜下溃疡面积改善率(即胃镜有效率)，不良反应发生率、Hp阳性率(疗程结束后测定)及症状积分。

1.3 文献排除标准 ①文献综述、临床观察、个案报道、会议论文与硕士、博士论文，结论与数据不符者；②妊娠、哺乳期妇女、年老或婴幼儿、或有其他严重疾病者；③试验组在对照组的用药基础上干预，或其他混杂其他因素；④对试验药物过敏者；⑤数据错误、无法提取；⑥随机方法错误或不合理。

1.4 文献筛选 文献筛选、资料提取及质量评价等步骤，同时由2名脾胃科专业的研究生分别独立进行，如果出现争议问题，则由组内共同商讨解决，具体步骤如下。初筛: 对比标题和作者信息删掉重复的文献，通过阅读标题、摘要的方法初步筛选，排除不符合标准的文献；全文筛: 对于初筛无法确定是否符合纳入或排除标准的文献，全文阅读后进行判断，通过是否是随机对照实验，以及对照组和实验组设置是否合理等进行筛选，最后确定纳入文献。

1.5 资料提取 详细阅读全文后提取相关数据资料，并用Excel表格软件进行统计，主要包括文章第一作者的姓名、出版年份、样本含量、随机方法、疗程、结局指标、试验组和对照组干预措施等情况。

1.6 文献质量评价 纳入文献采用Jadad Scale评分的5分计分法，对3条质量评价标准分析：①是否有失访及退出的患者；②是否采用双盲并正确；③随机方法是否准确。1～2分为低质量研究；3～4分为较高质量研究；5分为高质量研究。

1.7 统计学分析 资料分析使用 Review Manager 5.3 统计软件。对文献数据资料中的二分类变量数据使用优势比(OR)、计量资料数据采用标准化均数差 (SMD) 表示，并分别采用95%可信区间 (CI) 为效应分析统计量。对各研究结果进行异质性检验。对异质性较小的结果(P>0.1，I2≤50%)采用固定效应模型;对异质性较大的结果(P<0.1，I2>50%)则采用随机效应模型；并在此基础上绘制漏斗图，用肉眼直观的观察漏斗图是否对称，以检查研究是否存在报告偏倚的可能性。当漏斗图不对称时，说明存在偏倚，而小样本研究主要以发表偏倚为主要影响因素，所以需进行敏感性分析，以明确发表偏倚对研究的影响。

2 结果

2.1 文献基本情况 通过检索，符合要求的文献一共有203篇，然后剔除各数据库里的重复文献，最后经过层层筛选，总共纳入17篇文献[9-25]，入组人数为1850例，具体步骤按Prisma声明进行。流程图具体如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本特征与质量评价 文献基本特征见表1，白云磊2016[10]、任正康2019[9]、郭志花2021[15]等7项研究采用随机数据表法，刘凡2016[13]、李春玲2011[12]、吴贵荣2021[11]等10项研究仅提及随机，但具体随机方法没有详细描述，纳入的研究均未采用盲法，其结局数据完整。质量评价情况见表2。

表1 纳入研究基本特征表

表2 纳入研究质量评价表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 纳入研究9项[9，11-12，14-16，19，21，24]，实验组477例，对照组477例。异质性检验示：P=0.73,I2=0%，P>0.1,I2<=50%,说明纳入研究的异质性较小，故采用固定模型进行分析。结果示：OR=6.75,95%CI[3.89,11.71],P<0.00001，差异有统计学意义(P<0.05),说明胃苏颗粒联合PPI在临床有效率方面比传统标准疗法有效。具体数据分析如图2所示。

图2 临床有效率分析图

2.3.2 胃镜有效率 纳入研究8项[9-11，20-22，24-25]，实验组464例，对照组463例。异质性检验示：P<0.00001,I2= 99%,P<0.1,I2>=50%,说明纳入的研究异质性较高，故采用随机效应模型进行分析。结果示：SMD=-5.40,95%CI [-7.51，-3.30],P<0.00001，差异有统计学意义(P<0.05),说明实验组的胃镜下溃疡愈合率比对照组高。具体数据分析如图3所示。

图3 胃镜有效率分析图

2.3.3 不良反应发生率 纳入研究10项[9-10，12，16-21，23]，实验组523例，对照组521例。异质性检验示：P=0.06,I2=46%，异质性较小，采用固定模型进行分析。结果示：OR=0.47,95%CI[ 0.32,0.68],P<0.0001，差异有统计学意义(P<0.05),说明实验组不良反应发生率比对照组低。具体数据分析如图4所示。

图4 不良反应发生率分析图

2.3.4 HP阳性率 纳入研究4项[10，12，20，25]，实验组206例，对照组206例。异质性检验示：P=0.11,I2=50%，异质性较小，采用固定模型进行分析。结果示：OR=0.17,95%CI [0.10,0.28],P<0.00001，提示实验组的HP阳性率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。具体数据分析如图5所示。

图5 HP阳性率分析图

2.3.5 症状积分 纳入研究4项[13-14，16，24]，实验组211例，对照组210例。异质性检验示：P<0.00001,I2= 96%,P<0.1,I2>=50%,说明纳入的研究异质性较高，故需采用随机效应模型进行分析。结果示：SMD=-9.24,95%CI[-12.24，-6.23],P<0.00001，提示实验组的症状积分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。具体数据分析详如图6所示。

图6 症状积分分析图

2.4 发表偏倚 发表偏倚是指具有统计学显著性研究意义的研究结果较无显著性意义发表的可能性大，漏斗图为Meta分析中最常见的方法，以临床有效率为例，做出漏斗图，如图7所示。从图7可以看出漏斗图中的点相对集中但不对称，说明纳入的研究存在一定的发表偏倚。

图7 临床有效率漏斗图

2.5 敏感性分析 通过图7的漏斗图可以看出研究对象存在一定的发表偏倚，为了证明研究结果是否具有稳定性，所以需进一步对其进行敏感性分析。以临床有效率为例，从图2可以看出郭志花2021[15]这一项的置信区间最大，故将其数据进行剔除，重新进行效应合并，结果如图8所示，OR=6.02,95%CI[3.39,10.70],P<0.00001，差异有统计学意义(P<0.05)。与图2的结果相比较，将郭志花2021[15]的文献数据剔除后，结果变化不大，说明其敏感性低，该Meta分析的结果稳健可靠。

图8 敏感性分析图

3 讨论

近年来，研究表明胃苏颗粒在抑制胃酸分泌、促进胃肠蠕动、保护胃肠道黏膜、促进溃疡愈合等方面起到了积极有效的作用。另外，胃苏颗粒有一定的抗焦虑和抗抑郁作用，有助于改善患者因患消化性溃疡疾病的抑郁焦虑状态，从而提高患者的生活质量[26]。同时有药理研究[27]也证实胃苏颗粒可以抑制胃酸分泌、促进胃肠蠕动以及修复胃黏膜功效，可以有效促进溃疡愈合，具体表现为甲基陈皮苷具有较明显的抗溃疡和抗炎作用，陈皮中的挥发油可以促进消化液分泌,佛手具有抗菌、抗炎的作用等。PU属于中医学“胃脘痛”范畴，中医认为胃为水谷之海，主受纳、腐熟水谷，宜通而不宜滞，气机郁滞，失于和降，则胃痛频作。故中医治疗需着眼于“通降”，达到调畅气血、疏其瘀塞、消其郁滞的效果。胃苏颗粒具有疏肝止痛、理气和胃之功，使肝气得舒、胃气得降，达到治疗消化性溃疡的目的。本研究对胃苏颗粒联合PPI治疗消化性溃疡疗效的Meta分析，结果显示，与单纯PPI及常规三联疗法相比，胃苏颗粒联合PPI治疗消化性溃疡能够提高临床有效率、胃镜有效率,降低不良反应发生率、HP阳性率、症状积分，提示胃苏颗粒联合PPI治疗消化性溃疡可能有效，可以发挥一定优势。

本次Meta分析的局限之处: ①纳入的研究均为国内已见刊的中文文献，缺乏外文文献及尚未见刊的文献，存在一定的偏倚风险; ②文献资料中对随机方法和双盲法的描述较局限，大部分文献资料未提及分配隐藏，故极大影响了各项结局指标的证据等级评价; ③本次研究筛查的文献，其结局指标例如不良反应及症状积分来源于患者描述的症状，存在一定的主观性，影响结局的客观性; ④相关文献数量依然偏少，故胃苏颗粒联合PPI治疗消化性溃疡具有确切疗效的结论仍需进一步临床试验证明。

综上所述，胃苏颗粒联合PPI治疗消化性溃疡的临床有效率、胃镜有效率、不良反应发生率、HP阳性率、症状积分均优于单纯PPI及常规三联疗法治疗。但是本系统评价受纳入研究数量、结局指标等因素的影响，上述结论尚需进一步应用严格设计的高质量、大样本、多中心的随机对照双盲试验加以验证。