达格列净联合沙库巴曲缬沙坦钠对慢性心力衰竭患者心功能及预后的影响

王配斯，王勇，杨静

作者单位： 230001 合肥市，安徽医科大学第三附属医院/合肥市第一人民医院急诊内科

心力衰竭是一种复杂的临床综合症状，主要是由于心室充盈受限或射血受损或两者兼之进而出现活动耐力下降和呼吸困难。在全球范围内慢性心力衰竭(CHF)患者大约2 300万，其中50%是射血分数降低型心力衰竭[1]。CHF患者1年内病死率为7.2%，再入院率为31.9%[2]。尽管治疗CHF的药物在不断更新，心力衰竭的发病率和病死率仍在增加[3]。达格列净属钠—葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)，其具有高效性、低亲和力特性，可选择性抑制肾小球近端钠—葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)，起到降低血糖及渗透性利尿作用，大量的临床研究表明SGLT2i可降低心力衰竭患者再入院率、全因病死率及心血管不良事件(MACE)发生率，表现出显著的心血管获益[4-5]。沙库巴曲缬沙坦是一种复合制剂——血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，其中沙库巴曲在体内形成LBQ657，进而阻断脑啡肽酶(NEP)对体内利钠肽及血管活性物质的降解，缬沙坦是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)拮抗剂，抑制RASS系统，从而发挥扩张血管、降低血压，调节神经体液平衡，延缓心室重构的协同功效[6]。两药联合治疗心力衰竭的安全性已得到证实，但相关研究较少[7]。本研究观察达格列净联合沙库巴曲缬沙坦对CHF患者心功能及预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年2月—2021年2月安徽医科大学第三附属医院/合肥市第一人民医院收治的CHF患者117例，男61例，女56例；年龄37～92(71.28±8.93)岁；冠心病68例，既往心肌梗死28例，高血压55例，心脏瓣膜病11例。根据随机数字表法分为联合治疗组59例和沙库巴曲缬沙坦组58例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均知晓研究内容并签署知情同意书。

表1 沙库巴曲缬沙坦组与联合治疗组患者临床资料比较例(%)]

1.2 病例选择标准 纳入标准：患者均符合《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》[8]；年龄≥18岁；左室射血分数(LVEF)≤40%；NYHA分级Ⅱ级、Ⅲ级或Ⅳ级；N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平≥600 pg/ml(如果过去12个月内因心力衰竭住院，则≥400 pg/ml)；患者既往有心房扑动或房颤，要求NT-proBNP≥900 pg/ml；伴或不伴有2型糖尿病(T2DM)，如伴有则符合《中国2型糖尿病防治指南诊断标准》[9]。排除标准：口服SGLT2i或沙库巴曲缬沙坦后出现明显不良反应者；1型糖尿病患者；收缩压(SBP)≤95 mmHg者；有精神类疾病或依从性差者；恶性肿瘤或免疫性疾病患者。

1.3 治疗方法 2组入院后均接受基础治疗。(1)生活方式管理：稳定情绪、适当规避诱因、合理服用药物、体质量管理、饮食管理、适度床边活动。(2)诱因治疗：控制感染、心室率及血压等常见诱因。(3)药物治疗：排除相关禁忌证给予抗心力衰竭药物，包括利尿剂、螺内酯、β受体阻滞剂及正性心肌类药物。伴有T2DM患者入院后排除相关禁忌证(代谢性酸中毒、低血糖、糖尿病酮症酸中毒)等，按照治疗方案控制血糖[空腹血糖(FBG)4.4～7.7 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L]。沙库巴曲缬沙坦组在基础抗心力衰竭治疗基础上使用沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司生产)50～100 mg口服，每天2次，并在2～4周逐步加至最大剂量或最大耐受剂量，若患者正在服用ACEI/ARB，停药36 h后服用沙库巴曲缬沙坦。联合治疗组在沙库巴曲缬沙坦基础上服用达格列净片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP生产)10 mg口服，每天1次。(4)其他治疗：控制性氧疗，必要时无创呼吸机。(5)后期随访：随访12个月，每4个月门诊随访1次。

1.4 观察指标与方法 出院后随访12个月。(1)比较2组治疗前与治疗后LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)、SBP、舒张压(DBP)、NT-proBNP、6 min步行试验(6MWD)、体质指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)变化。利用彩色多普勒超声诊断仪测量LVEF、LVEDD，均由经验丰富的医技人员操作；采用罗氏电化学全自动分析仪检测NT-ProBNP；采用自动生化酶法检测糖化血红蛋白(HbA1c)及CRP；采用酶联免疫吸附实验检测TNF-α、IL-6。(2)比较2组患者心力衰竭再入院率、全因病死率、MACE、不良事件发生率。MACE被定义为发生心绞痛、心肌梗死、卒中、心血管死亡或心力衰竭恶化入院；不良事件包括低血压、低血糖、急性肾功能损伤(AKI)、糖尿病酮症酸中毒(DKA)、泌尿系统感染及高钾血症。

2 结 果

2.1 治疗前后临床相关指标比较 治疗前，2组患者LVEF、LVEDD、SBP、DBP、NT-proBNP、6MWD、BMI、HbA1c与CRP、TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12个月后，2组LVEF、6MWD增加，而LVEDD、SBP、NT-proBNP、BMI与CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前均下降，且联合治疗组增加/下降幅度更显著，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，2组HbA1c治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 沙库巴曲缬沙坦组与联合治疗组治疗前后临床相关指标比较

组 别时间BMI(kg/m2)HbA1c(%)CRP(mg/L)TNF-α(ng/ml)IL-6(pg/ml)沙库巴曲缬沙坦组治疗前25.18±1.876.82±0.9920.66±6.5320.52±3.9810.84±2.63(n=58)治疗后24.63±1.916.54±0.7314.02±4.1917.54±3.828.60±2.21联合治疗组 治疗前25.15±1.856.77±1.0021.87±7.7019.66±3.5811.73±2.92(n=59)治疗后23.64±1.806.54±0.7711.10±3.2313.78±3.237.80±2.15t/P沙库巴曲缬沙坦组(治疗前后)1.581/0.1171.754/0.0824.226/<0.0014.110/<0.0014.956/<0.001t/P联合治疗组(治疗前后)4.491/<0.0011.411/0.1619.906/<0.0019.349/<0.0018.294/<0.001t/P组间值(治疗后)2.874/0.0050.020/0.9843.549/<0.0015.724/<0.0012.203/0.030

2.2 治疗终点事件比较 2组心力衰竭再入院率、全因病死率及MACE发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但联合治疗组心力衰竭再入院率、全因病病死率和MACE发生率较低，见表3。以心力衰竭再入院为主要终点事件绘制Kaplan-Meier(K-M)生存曲线，见图1。

图1 心力衰竭再入院K-M曲线

表3 沙库巴曲缬沙坦组与联合治疗组患者终点事件比较 [例(%)]

2.3 治疗过程中不良事件比较 2组在治疗中不良事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 沙库巴曲缬沙坦组与联合治疗组患者不良事件比较 [例(%)]

3 讨 论

CHF是全球公共卫生体系的主要问题之一，具有很高的发病率和病死率，其治疗的核心是如何有效预防疾病和延长患者的无病生存期。沙库巴曲缬沙坦和SGLT2i是近十年来治疗CHF领域中研制最成功的两种药物，大量的临床研究表明其显著的心血管保护作用。Kato等[10]和McMurray等[11]研究中达格列净和沙库巴曲缬沙坦均可不同程度地降低心力衰竭再入院率和心血管病死率。

本研究结果显示，治疗后患者的LVEDD、SBP、NT-proBNP、BMI较治疗前显著缩小/降低，LVEF、6MWD较治疗前升高/增加。其可能机制为：(1)达格列净可减少心肌细胞凋亡，减少心肌梗死部位肌成纤维细胞数量和胶原纤维蓄积，提高心肌细胞工作效率[12-14]；(2)沙库巴曲缬沙坦可抑制心肌血管重构、心室肥厚[15]。而心力衰竭标志物NT-proBNP在心室压力负荷增加时升高，NT-proBNP数值变化可为心力衰竭预后和管理提供参考价值[16]。本研究结果显示，联合治疗组NT-proBNP变化最明显。达格列净可促进脂肪酸的氧化，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗并降低体质量[17]。达格列净和沙库巴曲缬沙坦有降压效果，本研究中联合治疗组SBP下降更明显。作用机制：(1)达格列净可激活蛋白激酶G(PKG)和Kv通道扩张血管[18]；(2)沙库巴曲缬沙坦可通过抑制NEP，减少体内血管活性物质降解，扩张血管降低血压[15,19]。炎性因子参与心脏病理性重构，促进心力衰竭的发生发展[20]。达格列净可通过促进酮体β-羟基丁酸产生，从而阻断NLRP3炎性小体，抑制巨噬细胞释放炎性因子[21]。本研究结果显示，联合治疗组炎性因子CRP、TNF-α、IL-6下降更加明显。

本研究结果还显示，联合治疗组心力衰竭再入院率、全因病死率及MACE发生率较低。庄世虹等[22]研究也指出，联合使用两者药物时，总体有效率为92.86%，高于沙库巴曲缬沙坦组和传统治疗组和的85.37%和76.19%。Vaduganathan等[23]研究发现沙库巴曲缬沙坦联合达格列净，可使80岁和50岁人群分别延长2.7年和8.3年死于心血管疾病和因心力衰竭第一次入院，80岁和50岁心力衰竭人群分别延长1.4年和6.3年无病生存状态。虽然在本研究中，沙库巴曲缬沙坦组和联合治疗组在心力衰竭患者再入院率、全因病死率及MACE发生率组间比较差异无统计学意义，但在联合治疗组K-M生存曲线分析显示心力衰竭再入院累积风险最低，生存率最高。Karabulut等[24]研究指出沙库巴曲缬沙坦和达格列净联合使用，平均随访时间2.5年，明显降低CHF患者全因病死率和心血管病死率。出现这种情况原因可能是随访时间不够长，可延长随访时间；样本量较少，可扩大样本量。

综上所述，达格列净联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF可有效抑制炎性反应，降低体质指数与血压水平，改善心功能，提高患者生存率，且无明显不良事件发生。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。