试论肾藏精主骨为先天之本与表观遗传学的关系*

2023-04-16 05:43王重一邓洋洋高巳东林浩楠
中国中医药现代远程教育 2023年7期
关键词:肾精成骨成骨细胞

王重一 邓洋洋 高巳东 林浩楠

(1.辽宁中医药大学研究生学院,辽宁 沈阳 110032;2.辽宁中医药大学中医学院,辽宁 沈阳 110032)

骨质疏松症(OP)是常见的骨骼疾病,以骨量低,骨组织微结构损坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。表观遗传现象中DNA 序列不发生改变,但表观遗传修饰引起的基因表达的改变是可遗传的,这是表观遗传现象的一大特点。中医认为肾为先天之本,与遗传有着密切的联系[2]。成骨细胞源于骨髓间充质干细胞(BMSCs),与骨形成密切相关。近年来,表观遗传学对于BMSCs 的影响受到广泛关注[3]。表观遗传学与中医药相结合的研究日益成为现代相关研究的新趋势[4]。本文试论述“肾藏精主骨,为先天之本”与表观遗传调控骨代谢的相关性。

1 肾藏精主骨 为先天之本理论

《素问·六节藏象论》云:“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也……其充在骨”。肾藏先天之精和后天之精,先天之精赖于后天之精的充养,二者相辅相成,共同组成肾中精气。《素问·宣明五气》《素问·阴阳应象大论》也记载了“肾主骨”“肾生骨髓”,即肾精化髓而养骨。正如《圣济总录·诸痹门》曰:“夫骨者,肾之余,髓者,精之所充也,肾水流行,则髓满而骨强”。反之,《灵枢·本神》曰:“精伤则骨酸痿厥”。肾精不足,则髓减骨枯,发为骨痿。《中西汇通医经精义》曰:“肾藏精,精生髓,髓生骨,故骨者肾之所合也;髓者,肾精所生,精足则髓足,髓足则骨强”,说明肾精充盛是骨骼强健的前提。肾精充盛,骨髓化生有源,髓充养骨而骨骼强健;肾精亏虚,骨髓则化生乏源,“精去则骨枯”,进而发为OP,以上证实了肾-精-骨之间存在生理病理关系。

《医宗必读·肾为先天本脾为后天本论》中提出“肾为先天之本”“先天之本在肾,肾应北方之水”,即先天之本为与生俱来的,是整个生命活动的根本。

2 肾藏精主骨 为先天之本的现代研究

中医学与西医学的“肾”不同,除解剖的肾脏外,还包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴等神经-内分泌-免疫系统,为人体的综合性功能单位。肾所藏之精,有先天之精与后天之精,先天之精是生殖之精,是禀受于父母,构成胚胎的原始遗传物质;后天之精泛指一切精微物质,主要来自饮食水谷及脏腑之精。先后天之精相合形成肾中精气,对人体“生长壮老已”的生命过程发挥重要作用,故《素问·金匮真言论》说:“夫精者,身之本也”。肾精源于先天,养于后天,是肾脏生理活动的物质基础。“肾主骨”(《素问·宣明五气》)、“肾生骨髓”(《素问·阴阳应象大论》)指出肾精是骨骼发育的物质基础,说明肾藏精能调控骨系统的健康状态;肾精亏虚是骨退变及发生慢性病的核心病机。肾系统在调节骨的生长发育及生理功能方面居重要地位。

中医肾为先天之本,与遗传有密切联系,决定子代的先天禀赋与生长发育。中医认为肾主骨生髓,为先天之本,与后天之精互为补充使骨髓充盈,这与表观遗传学机制体现出的动态观和整体观颇相一致[2]。研究[5]表明OP 及其引起的骨折有遗传性。表观遗传机制在骨骼疾病中的作用近年来备受关注。然而要阐述复杂遗传条件下多种基因的相互作用,仍是巨大的挑战。

本团队负责国家重点基础研究发展计划(“973”计划)项目(基于“肾藏精”的藏象理论基础研究)课题一部分,团队率先提出“肾藏精”的本质在整体上主要是神经-内分泌-免疫系统的调控作用;在细胞与分子水平主要或部分是各种干细胞及其微环境物质、功能和信息的综合体现。其中,各种干细胞(胚胎干细胞和成体干细胞)及其增殖、分化过程是“精”的部分物质与功能的体现,包括BMSCs。

3 表观遗传学与骨代谢

肾为先天之本,基于“肾藏精主骨”理论,从表观遗传学切入,表观遗传学是指在DNA 序列不发生改变的情况下,基因的各项功能和表达水平发生改变,产生可遗传的表型。其中DNA 甲基化、非编码RNA(ncRNA)调控和组蛋白修饰对成骨细胞分化和骨形成有较大影响。

3.1 DNA 甲基化与骨代谢 DNA 甲基化是指将3-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体,使DNA 甲基转移酶(DNMT)发挥作用,进而将甲基转移到胞嘧啶(C)的第5位碳原子上,随后将胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶(5mC)的过程[6]。王剑等[7]将去卵巢小鼠分为正常组、模型组、中药复方组、阳性对照组,14 周后检测骨密度,与正常组对比,模型组骨密度降低,骨组织Osterix 和Runx2 甲基化水平升高,与模型组相比,中药复方组和阳性对照组骨密度增高,骨组织Osterix 和Runx2 甲基化水平显著降低,提示OP 与成骨关键基因Runx2、Osterix 甲基化修饰的表观遗传失调有关,其发病机制可能是骨组织Runx2 和Osterix 启动子甲基化水平升高,而中药复方可能通过降低骨组织Runx2、Osterix 启动子甲基化水平,有效防治该病。张晓蕾[8]使用DNA 甲基化抑制剂对间充质干细胞预处理24 h 后进行向成骨分化诱导,结果显示预处理后的间充质干细胞在成骨分化的效率上提高。

3.2 ncRNA 与骨代谢 ncRNA 指不编码蛋白质的RNA,虽然这些基因转录为RNA,但是并没有被翻译成蛋白,因此被称为ncRNA,其中就包括长链非编码RNA(lncRNA)[9]。lncRNA 指长度超过200 个核苷酸的非编码转录物,在被激活的Wnt/β-catenin 信号通路中可以上调成骨因子,例如Runx2 和骨钙素等,因此可以促进BMSCs向成骨方向分化。研究[10]表明,lncRNA LINC00707 过表达会促进hBMSCs 的成骨分化。miRNA-145 被lncRNA LINC00707 吸附以后,LRP5 的表达被上调,Wnt/β-catenin 信号通路被激活,使BMSCs 向成骨分化。

3.3 组蛋白修饰与骨代谢 组蛋白修饰包括组蛋白去甲基化和去乙酰化等。实验[11]发现,组蛋白去甲基化酶LSD1 调控Wnt7b 和BMP2 的表达,LSD1 缺失的小鼠成骨细胞分化的速度加快,这是由于小鼠体内缺失LSD1 后会提高成骨细胞中的BMP2 和Wnt7b 的表达,进而增强骨形成,同时体外实验也发现由于缺少LSD1,hBMSCs 会加速向成骨细胞分化。

4 肾藏精主骨 为先天之本理论和表观遗传调控骨代谢的联系

肾藏精主骨,为先天之本,骨质的强健有赖于骨髓的濡养。肾精所化生殖之精具有遗传性,其包含的核酸是遗传信息的携带者,与表观遗传调控骨骼的发育和重建有异曲同工之妙。骨骼的发育是一个复杂的过程,DNA 甲基化、ncRNA 调控与组蛋白修饰对于间充质干细胞、成骨细胞以及破骨细胞的分化增殖与转化起到重要作用,这3 种机制之间相辅相成,共同参与到基因表达中,通过表观遗传调控促进间充质干细胞向成骨方向分化,进而达到预防和治疗OP 的目的。综上所述,表观遗传调控对于预防和治疗骨代谢相关疾病有重要意义,亦为中医“肾藏精主骨,为先天之本”理论防治骨代谢相关疾病提供依据和新的思路。

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