日本汉方药保护措施研究

孙阳 丁思瑀 马路

（1.首都医科大学图书馆，北京 100069； 2.首都医科大学医学人文学院，北京 100069）

在日本，汉方药（Kampo medicines）是指在汉方医学体系下，根据汉方的理论和临床经验，将不同的生药按照不同的配伍获得的一种医学处方。

公元4世纪左右，中医传入日本，如今日本常用的药方大多来源于东汉张仲景《伤寒论》和《金匮要略》中的原始药方，因此被称为汉方。17世纪，西方医学从荷兰传入日本，在西方医学的影响下，日本采用西方医学理论来解释中医理论，并以西方医学的名词表达中医的主要症状，从而使中草药能够有效地应用于疾病的诊断和治疗。中西文化的融合和中医临床实践经验的积累，为日本中医药的发展做出了更具地方特色的贡献。1603-1868年是日本汉方医学的鼎盛时期。1868年，西方医疗体系进入日本，1885年，日本政府将西医作为日本医生资格考试内容，由于政策的影响，汉方医学走向衰落。1960年后，日本社会老龄化问题加剧，学术界发现汉方医学治疗老年病具有优势，使得汉方医学和汉方药又重回日本医疗舞台［1］。

日本厚生劳动省于1975年颁布了《一般用汉方制剂制造销售承认基准》（简称《基准》）。此后，日本制药公司研究、生产和销售的汉方药制剂中，绝大多数都来自《基准》中记录的汉方药。根据现有文献的数据报道，中药国际市场销售额的90%来自日本汉方药，日本在中药领域已进入繁荣发展阶段［2-3］。

汉方药取得的发展与日本对汉方药的保护密不可分，本文通过文献调研，将日本对汉方药进行保护的措施分为七大类。

1 简化汉方药注册审批流程

汉方制剂在日本的注册和审批流程很简单。2017年3月，日本厚生劳动省发布了最新版本的《基准》，用于生产和销售常用汉方制剂的品种申请和审批。

在汉方药注册过程中，注册的医用和通用汉方药企业根据各自的技术要求，向厚生劳动省大臣或当地行政部门提交研究材料和生产销售批准申请，有关部门按照规定审核批准其注册资格［1，4］。《基准》中的处方目录是日本汉方药生产的基础和依据。企业可以在规定的处方组成、用法、剂量和功能适应证范围内，自主确定成品配方、制定制剂工艺和质量标准。如果制备过程中用于提取的溶剂是水，企业可以直接申请生产许可证。但是，如果申请的处方超出了《基准》或使用其他提取工艺提取，申请企业需要提供处方合理性的证据，并进行药理学、毒理学和临床研究［1］。

2 重视汉方药的研究开发

日本高度重视对古方的研发，由研究机构、大学和汉方药企业组成汉方药研究体系［5］。截至2019年1月，日本有超过60所大学设有汉方医学研究部，有的还设立了生药学研究部门。据不完全统计，日本有近3万人从事汉方药研究；日本的汉方药品生产相当集中，使制药公司有足够的资金用于研发和工艺改进；汉方药厂一般都建有一流的研究所，许多制药公司也明智地引进和巧妙地模仿，从而促进了汉方药的发展。［6］

2.1 基础性研究

根据日本疾病的发生趋势，日本汉方药制造商针对那些对汉方药制剂敏感但难以用西药治愈的疾病，通过耐药性试验、药代动力学试验和双盲组间比较试验，从安全性和有效性等方面对汉方药展开了深入的研究［2］。如津村制药株式会社（简称津村）的大建中汤，从《津村企业报告书2021》可知，该公司在美国研发的大建中汤TU-100的临床研究正在进行二期临床试验［7］。通过检索美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）可知，TU-100的二期临床试验共包括了8项胃肠相关的适应证，其中以改善结肠术后4周生活质量为适应证的临床试验在2020年6月公布：术后4周以胃肠道生活质量指数（gastrointestinal qality of life index， GIQLI）全球评分评价生活质量，治疗组疗效优于安慰剂组。即使在腹腔镜手术广泛使用的美国，对术后肠梗阻的药物治疗也有强烈的医疗需求。作为这种疾病的治疗方法，大建中汤备受期待。

2.2 剂型研究

日本制药公司从生药中提取原料，这些原料需要经过煎煮加工成“浸膏制剂”，以形成方便服用的不同剂型的汉方药。日本对汉方制剂的剂型不做限制，市面上的产品以颗粒剂为主，远多于片剂、胶囊等剂型。如我们熟知的小柴胡汤、六君子汤、葛根汤等，均为颗粒剂型。究其原因是颗粒剂型优势明显：制备工艺简单、携带和服用方便、易于保存、较好还原成汤剂等，符合现代社会大多数人的需求，深受大众青睐［5］。

2.3 辅料研究

辅料是药物制剂的重要组成部分。不同的辅料可以影响制剂质量和药物疗效，除此之外还对药物的稳定性、保质期、制剂的溶出率、硬度、崩解性和压缩成型性具有重要的影响。日本汉方药企业十分注重各种新型辅料的研究，随着工艺的改进，不断有新型药用辅料用于汉方制剂的制备和生产［2］。

2.4 新技术应用

从1960-1975年的15年间，日本形成了汉方药制剂的规范化、标准化生产工艺，极大地提高了汉方药制品的质量。在提取过程中，对溶剂、压力和温度都有严格的要求，以确保药物的疗效。喷雾干燥技术和流动造粒可以有效保护生药中有效成分和挥发性成分。指纹技术可以准确控制原料和汉方药制剂中活性成分的稳定性。此外，汉方药科研人员还将其他领域技术与汉方药制备技术交叉融合，想方设法扩大其临床应用，力求提高汉方药的治疗效果，减少其毒副作用［2］。近年来，汉方制剂的生产过程已经完成了一系列自动化和机器人化。在供应链方面，人工智能与颜色分拣相结合实现生药分拣自动化的技术也正在日趋完善。

2.5 新的功能主治

汉方药起源于中药学的经典著作，其功能和适应证来源于数千年的临床经验，普遍具有疗效好、毒副作用少的特点，被人们广泛使用和接受。随着新的临床手段与实验方法的出现，科研人员对汉方药的研究进一步深入，一些经典药方被发现了新的主治功能，使汉方药治疗疾病的种类变得更加精细和广泛。如汉方牛车肾气丸通常用来治疗老年人肾气虚导致的腰腿酸疼等病症，经研究发现它还具有明显改善老年人的体力和尿频的作用，扩大了牛车肾气丸的临床使用范围，为患者提供了更多的选择［2］。

3 加强汉方药生产与质量管理

3.1 厂家集中，制剂品种集中

在日本，企业负责汉方药的生产和管理，汉方药生产企业众多，但主要集中在18家企业，其中规模最大的是津村，2021年其生产的医疗用汉方制剂在日本的市场份额超过80%［7］。目前在日本有900多种汉方药制剂［5］，产品高度集中在“七汤二散一丸”共10种制剂，这10种制剂分别是：补中益气汤、大建中汤、柴芩汤、六君子汤、芍药甘草汤、加味逍遥散、麦门冬汤、牛车肾气丸、葛根汤和五苓散［1］。制剂的高度集中有效避免了市面上汉方药品类复杂或制假售假的情况，便于市场监管和消费者选择［5］。

3.2 生产质量标准的制定及质量控制

日本对汉方药生产过程的严格监管，使其占据了全球90%的汉方药市场份额［8］。如表1所示，日本拥有一整套质量管理文件，对汉方制剂生产中的各环节都进行了更严格的规定。

上述规范、标准和指南构成了一个科学、标准化和国际化的汉方药研发和产品质量监管体系［1-2，5，8］。日本从原材料到成品进行测试和监控，以确保产品的安全性和有效性。在日本，除了常规检测项目外，汉方药的重金属和农残监测非常严格。日本对质量的严格监管是其产品在国际中药市场占据主要地位的根本原因。

3.3 生药质量和供给的严格管控

日本制药企业除了对汉方药的制备过程进行严格管理，还制定了配套标准来管控生药质量。生药会因为品种或产地的不同而存在差异，道地药材被认为是最好的制药原材料。据《津村企业报告书2021》统计，津村采购的原材料来源国占比如图1所示，中国是生药的主要来源国［7］。以汉方药中最常用的甘草为例，以中国北方干旱地区的野生品种最优。日本药典中明确规定，汉方药制备中生药甘草中的“甘草甜素”含量必须达到2.5%以上。为了满足日本药典的要求、确保生药的高效化种植和稳定供应。津村与中国医药保健品有限公司和北京中医药大学合作研究甘草栽培技术的改进。在西北地区的农场种植了平均甘草甜素含量超过3.5%的甘草，且种植周期显著缩短。2008年该技术获得专利，2011年获得中国专利权［2］。

4 分类管理汉方药销售

鉴于汉方药有2000多年的临床使用历史，1976年日本世界医师会会长武见太郎主张将汉方药纳入医疗保险体系，这一主张被政府批准。依据《日本标准商品分类·医药品药效分类编号》，日本汉方药分为：生药（510）、汉方制剂（520）、其他生药及以汉方处方为基础的医药品（590）［1］。

日本的汉方药销量主要依靠医师开具的医疗用汉方制剂［4］。医疗用汉方医药品须由医师开具处方，适用于日本的社会保险和国民健康保险，这一措施有利于汉方药的销售，极大地促进了汉方药产业的发展。一般用汉方医药品和家庭配置汉方医药品，民众可以通过药局和药店的药剂师购买，均不适用于日本的社会保险和国民健康保险。相关法律要求，这两类药品的药盒上必须要印有“购买时与药剂师协商”的字样［1］。

为了保持汉方药市场的长期稳定，避免混乱的药品促销宣传活动，利于政府管理和企业的经营，日本汉方药制剂的宣传和促销仅限于学术会议和学术期刊［1］。医疗用汉方药制剂通过中介机构销往医院和药局，一般用汉方药制剂销往药店，企业负责定期派专人为家庭配置家庭用汉方药药盒［5］。

5 完善汉方药的知识产权保护和管理制度

2012年，日本厚生劳动省发布的增补后《基准》共收录中药处方294首，大部分出自中医经典名著，属中药经典方范畴。《基准》中详细记录了处方的配伍、用法和明确的用量，并用西医疾病命名功能主治。因此，《基准》是专利法意义上的公开文件，其中收录的处方均属于“现有技术”，处方本身无法成为专利垄断产品［9］。因此，日本企业只是通过加减方、新的治疗用途、制剂类型和质量控制等外围防御专利来保护自己的产品。日本相对宽松的准入政策和严格的质量控制规定，不仅保证了汉方制剂的市场需求和质量，也压缩了汉方药专利的产生空间，避免了低质量的无序竞争［4，9］。

5.1 专利网战略

日本汉方药企业十分重视“专利网战略”。日本的专利制度允许狭窄范围仅有单一权利要求的专利申请，因此，日本企业可以围绕基础性关键专利申请大量的改进专利和应用专利等外围小专利，并构建紧密的专利网络。小型外围专利不仅可以防止侵犯他人的专利权，还可以避免他人的侵权，从而限制竞争对手的发展［4，10］。

5.2 专利先行战略

日本重视利用其专利技术扩大国际市场，实施了专利先行战略，以此加强汉方药知识产权保护，促进技术创新，应对国际竞争。由于专利的地域性特点，国内企业也迫切需要在有市场布局的相应国家或地区申请专利。日本企业除了在本国进行专利布局外，还有计划地向国际市场进行专利布局，他们主要通过专利合作条约（patent cooperation treaty，PCT）途径、巴黎公约途径或直接向目标国提出专利申请，占领国外市场［11］。日本企业还会选择一些他们认为不需要申请专利的技术，以文献的形式公开，使其丧失新颖性和创造性，起到阻止他人获得专利权的目的［2］。

5.3 医药专利延长保护期制度

日本《特许法》（即专利法）第67条规定：专利保护期为申请之日起的20年。日本《药事法》对药制品上市有严格的规定，需要获得政府的药品上市许可，导致药品因上市许可流程而失去专利保护期。日本《药事法》关于药品上市的具体规定包括以下3个方面：一是因药事法的规定而无法实施的发明专利可申请专利期延长制度（patent term extension，PTE），此申请不限制专利类型，也没有具体说明专利申请的数量。二是专利权的延长期限方面，最长不超过5年，但上市后14年的专利有效期不受限制。三是专利保护期的延长是针对“首次”上市许可，但随后对不同适应症药物上市的研发均属于“首次”营销许可的范围。由此可见，日本专利保护期延长制度的构建注重对权利人权益的保护，激发了发明人的研究热情［12］。

5.4 标准化战略

标准是人们（如制造商、卖方、买方、客户、行业协会、用户或监管机构）在其主题领域拥有专业知识并了解其所代表组织的需求的精细智慧。企业向国际标准化组织申请对其专利技术进行标准化认证，再出售这些标准。专利的排他性和标准的统一性和特殊地位，能够有效地提高国家或行业对知识产权的保护力度。

以津村为例，汉方制剂曾经因受制于“成分不明，没有科学依据”，在医患心中的接受度并不高，津村意识到这点后，在“生药种植筛选→饮片加工→汉方制剂生产”过程中注重科学化和标准化。在静冈、茨城工厂引入国际化标准组织（International Organization for Standardization，ISO）和劳动安全卫生管理体系（Occupational Health and Safety Management Systems，OHSMS）认证；在生药种植筛选阶段，制订了津村生药药用植物种植和采集的生产质量管理规范；为了确保高质量的原料生药，建立了对73种农药进行自主检查的体系，其不仅符合日本药典规定的日本国内生药的农残标准，而且还符合作为国外医药品质量标准的欧洲药典及美国药典收录的农残标准；在饮片加工阶段，津村制定了标准化的中药饮片质量体系，其生产的饮片是受到德国质量体系认可的高质量饮片［13］。

5.5 研究开发、专利保护及生产经营一体化策略

高质量汉方药的研制与日本制药企业对研发的积极大量投入分不开，用专利保护创新成果能够保证汉方药产品市场利益的最大化。企业清楚地认识到，研发、专利保护及生产经营在汉方药市场的发展过程中缺一不可。在研发的早期阶段，专利情报在选题方面发挥着指导作用；当技术创新得到成果，应立即申请专利进行保护，专利保护可以使企业生产的汉方药产品在医药市场中的利益最大化［10］。

6 从制度上保证汉方医学教育

根据日本汉方生药制剂协会2011年进行的“汉方药处方实况调查”显示，89%的医师使用汉方制剂处方［14］，究其原因，是日本医学生培养模式中重视汉方医学教育。

6.1 医科大学本科生教育

2001年3月，汉方医学教育被列入日本文部科学省的医学教育模式核心课。该课程旨在让医学生接受汉方医学整体概念，系统地理解汉方医学，合理应用汉方药。日本汉药概论是汉方教育的核心课程，汉方药基本理论、处方药的运用是课程的核心，除此之外还包含汉方医学治疗和用药的整体观念，课程还包括针灸学。2002年，现代医疗中的生药、汉方药被纳入文部科学省药学教育模式核心课程。

截至2004年，日本80所开设医学教育的高校均引进了汉方医学教育［15］；到2008年，这些高校开设了8学时以上的汉方医学相关课程［16］，大多数高校将相关课程定为必修课。自2006年起，日本医师临床考试的内容纳入汉方医学；2008年，日本医师资格考试题目添加了汉方医学内容［17］。自2017年起，口腔医学和护理学教育模式的核心课程中也增加了汉方医学相关课程，并正式将汉方药纳入医学、药学等4个领域的医疗教育模式核心课程中［4］。

6.2 汉方专科医师临床教育

1990年，日本东洋医学会设立汉方专科医生认定制度，开始正式认定汉方医师的资格。在日本考取专科医生资格后，再经过3年的汉方研修，才能参加日本东洋医学会举办的汉方专科医生考试，合格者才能成为汉方专科医生。由此可见，获取汉方专科医师资格不但过程漫长，而且条件严苛［15］。

6.3 执业医师继续教育

日本非常重视执业医师的继续教育，执业医师每年有50学时的继续教育任务，每5年进行一次汉方专科医师认证。医院、研究所或学术团体会组织内容丰富的研讨会供执业医师参加学习。例如，东京中医临床研究会定期为医生和针灸师组织中医临床案例的讨论。此外，汉方药企业也会组织研讨会，如津村在2019年前，每年举办300多场学术研讨会，参与者总数近万人［15］。1986年，日本中医药研究会成立，促进了中医药文化在大学、制药企业、制药局、医院等组织之间的交流和传播［8］。

7 积极开展国际化合作研究

汉方药产业的现代化与标准化成为了其走向国际化的阶梯。为了开拓国际市场，日本汉方药企业做了以下三方面工作：①对标海外标准，符合各种标准的汉方药具备打入国际市场的先决条件。以美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的《植物药指南》为标准，日本汉方药企业建立质量稳定性分析标准，为在美国上市奠定基础。②在美国申请汉方药临床试验，取得FDA认证。是否具备FDA认证是药品能否进入美国市场销售的重要条件之一，FDA认证也是国际上公信力最强的认证［2，18］。③重视国际化合作研究。近年来，国际交流与合作背景下的汉方药研发被更多日本企业所重视。

以津村为例，从2011年起先后与我国各地区的不同企业开展合作［4］。这些合作包括：2011年与我国白山市政府签订原料药开发协议；2014年与中国中医科学院签订苍术共同研究合同；2015年与香港浸会大学签订共同研究协议书；2016年与天津盛实百草中药科技（中国）签订业务合作协议；2017年与中国平安保险进行资本业务合作，打造“平安津村”，这项业务是津村在中国的核心业务。不断的合作研究，积极寻求新的市场和机会，实现日本企业与合作方的优势互补，双方共同发展，从而保持活力和竞争力。

8 结 语

综上所述，日本汉方的保护是政府、企业、医院、高校研究所以及学协会共同努力进行的，几十年来日本汉方的各项保护措施实实在在发挥了作用。我国有丰富的中药和药方资源，但开发利用率偏低。促进中医药传承创新发展是推进健康中国建设的重要内容之一，经典名方是中医药的精髓，如何传承中医药的传统特色，再加以制剂创新的研究开发，是目前面临的问题。日本汉方药的保护措施对我国经典名方制剂的研究、开发提供了很好的借鉴，中医药产业的发展，可结合中国国情，在政府支持下，各方参与、理性发展，加强技术创新、质量控制和品质管理，建立专利保护战略和中医药人才培养体系，促进国际合作，积极与国际药物注册标准接轨，在传承的基础上，通过创新性思维让中医药走向世界，服务全球健康。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明孙阳：获取与分析数据，撰写论文；丁思瑀：撰写与修订论文；马路：提出、设计研究命题，总体把关，审定论文。