磁共振在老年特发性正常压力脑积水的研究价值

黄文君,李仕红,林光武

复旦大学附属华东医院放射科,上海 200040

特发性正常压力脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH)临床表现为步态不稳、认知障碍、尿失禁等症状,腰椎穿刺提示脑脊液压力正常(70～200 mmH2O),是目前唯一可治的认知障碍类疾病。

iNPH在全世界一般人群中的平均患病率为175/10万;但在80岁及以上的人口中,每10万人有400人患病,这表明发病率随着年龄的增长而增加[1]。亚洲地区iNPH发病率高于欧美地区。早中期iNPH患者的临床症状可通过分流手术干预得到缓解,以认知障碍和步态不稳改善最为明显,但iNPH的早期症状隐匿,大多数患者无法得到及时诊断,以至错过了最佳治疗时机。

根据2022版《特发性正常压力脑积水临床管理中国指南》[2],放液实验(tap test, TT)是iNPH分流术前必须选择的辅助诊断实验,脑脊液分流术是iNPH的主要治疗手段。iNPH患者表现为不同的临床症状,疾病进展速度不一,因而脑脊液放液实验结果及分流术疗效也各异,这可能与受损脑组织的可塑性、共病[iNPH合并阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson disease, PD)等]有关[1]。

1 iNPH临床诊疗现况

iNPH初始症状及症状持续时间均可用于预测分流术效果,但现有的研究结果存在较大分歧[3-5]。临床常用主观评估量表—iNPH临床系统评分(idiopathic normal pressure hydrocephalus grading scales, INPHGS)及客观定量评估—起立-行走实验(timed up and gotest, TUG-t)、简易智能精神状态检查(mini mental state examination, MMSE)对症状进行评估。

步态障碍是iNPH最早出现的临床症状,表现为磁力步态、运动迟缓和拖拽步态等[1]。步态障碍对放液实验有效性预测具有较高的特异性(80%),但敏感性较低(仅51.3%)[6]。放液实验后不同时间点的步态改善情况会影响临床对分流术疗效的预测[7]。

临床上常用MMSE评估iNPH患者认知功能损伤, MMSE相较其他神经心理学测试,能提供时效性更高、敏感度更高的分流术疗效评估,反映真正的临床改善情况。有研究报道[8],分流手术仅能改善iNPH患者的记忆和精神症状,执行功能损伤常呈不可逆状态,这可能和某些神经通路的损伤有关。

排尿障碍常表现为尿急、尿潴留,它随着疾病的发展而进展,临床干预后改善不显著,较步态及认知功能的恢复难度更大、周期更长[9]。

约44%～80%的iNPH患者存在一种或几种合并症[1, 10],包括高血压、糖尿病、脑血管疾病及AD、 PD、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)、血管源性痴呆(vascular dementia, VaD)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)等神经退行性疾病。部分iNPH伴共病的其临床及影像学表现与单纯iNPH相似、甚至重合,无法通过常规的临床手段进行鉴别。有文献报道,无共病的iNPH患者分流术后改善率明显高于有共病者[4]。因此,共病也是预测iNPH预后的一个重要因素。

2 多参数头颅磁共振成像在iNPH临床应用价值

多参数头颅磁共振成像包括高清结构成像、相位对比法(phase-contrast, PC)脑脊液动力学定量成像、弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、动脉自旋标记成像(arterial spin labeling, ASL)、血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent, BOLD)功能磁共振成像等,它们已被广泛应用于脑结构和功能变化的诊断。iNPH患者的严重程度与脑组织受累程度相关[1, 11-15],而多参数头颅磁共振成像可从宏观结构、脑脊液动力学、血流灌注及神经网络、功能连接等方面反映脑组织的结构和功能改变。

2.1iNPH头颅磁共振结构影像特征iNPH患者头颅磁共振图像上出现的大脑高凸面蛛网膜下腔狭窄伴外侧裂池扩张,这种不成比例蛛网膜下腔扩大的脑积水(disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus, DESH)称为DESH征。日本《特发性常压脑积水的管理指南(第三版)：由日本正常压力脑积水协会认可》认为DESH征是预测iNPH分流术效果的重要指标[1]。黄文君研究中发现[15],除DESH征外, Z-Evans指数(Z-Evansindex, Z-EI)、脑实质-脑室比(brain-to-ventricle ratio, BVR)、胼胝体角(callosalangle, CA)、侧脑室中央部高径(cella media width, CMW)、颞角径(temporal horn width, THW)及额角垂直直径(frontal horn vertical diameter, FHVD)等影像学标志物均对iNPH有很高的诊断和鉴别诊断能力。

2.2iNPH脑脊液流体动力学特征Yamada S[16]和Sartoretti T[17]等研究发现iNPH患者脑脊液搏动增加,在中脑导水管处尤为显著,提示脑脊液处于高动力状态,且此处脑脊液常呈反向流入脑室。脑脊液返流与高动力状态相结合,可能会对室管膜产生额外的压力和剪切力,进一步促进脑室扩张。结合搏出量、返流量、返流分数与脑室容积对iNPH病情评估具有相当的价值,有助于iNPH的诊断及鉴别。Yin LK[18]研究发现搏出量较高的患者从放液实验中获益的可能性更大,提示脑脊液动力学相关参数对iNPH放液实验及分流术效果也有一定的预测价值。

2.3iNPH脑白质结构改变iNPH患者分流术后症状改善因人而异,可能与受压脑组织的可塑性和周围生化环境的差异相关[19]。Eleftheriou等[20]发现iNPH患者额叶白质、半卵圆中心各向异性分数值(fractional anisotropy, FA)明显减低,丘脑、胼胝体压部及内囊FA值增高。Huang W[11]对iNPH患者行DTI研究也发现,术前半卵圆中心FA值与认知改善显著相关,丘脑FA值与步态、排尿改善显著相关。

2.4iNPH磁共振血流灌注特点iNPH患者脑血流灌注率显著低于正常老年人,其临床症状可能与内侧额叶及前部颞叶灌注减低有关。Ziegelitz等[14]用pCASL技术对iNPH研究发现,侧脑室旁白质的脑血流量(cerebral blood flow, CBF)变化与临床症状相关,放液实验后额叶及侧脑室旁白质的CBF增加与步态改善相关,提示iNPH患者脑室周围实质代谢异常、微循环功能障碍。Ohmichi[21]和Virhammar[22]的团队研究发现,在伴有DESH征的iNPH患者中,高凸面的高灌注特征有助于预测放液实验和分流术疗效。

Huang W[23]对入组的32例iNPH患者行ASL研究发现,分流术前大脑局部CBF可能与iNPH患者临床症状及治疗后症状改善相关,其中额叶的CBF降低与认知障碍严重程度相关;右侧额叶、双侧距状回、丘脑、胼胝体的低灌注状态与步态障碍改善呈负相关;额中回、内侧颞叶的低灌注状态与术后认知改善相关;内侧颞叶的低灌注状态与术后步态改善相关。

2.5iNPH静息态磁共振脑功能特征Khoo HM[12]研究发现, iNPH患者默认模式网络(default mode network, DMN)的静息态功能连接减低,且与临床症状呈正相关。多个脑区功能连接(function connectivity, FC)的减低与iNPH严重程度相关,半球间连接减低与临床症状具有显著相关性[24]。Ogata等[13]通过BOLD结合DTI研究发现,功能连接异常可能与白质结构受损有关,放液实验后临床症状改善可能缘于脑脊液引流后胼胝体白质受压缓解。

3 iNPH脑脊液代谢学应用前景

近年来关于iNPH脑脊液代谢组学的研究较少, Yuki Nagata等[25]通过Welch’st检验、受试者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲线分析和多元Lgistic回归分析对81例AD和57例iNPH患者的脑脊液进行了代谢组学分析,发现脑脊液中有四个代谢物(丝氨酸、甘油酸酯、 Neu5Ac及2-HB)和AD生物标志物p-tau蛋白可能有助于区分AD和iNPH。

Abu Hamdeh[26]在对iNPH患者行分流术取皮质活检、并对脑脊液的生物标志物研究中发现,脑脊液1-Aβ42可能与iNPH分流术疗效呈负相关。XingY等[27]对iNPH的脑脊液生化研究表明,放液实验结果与脑脊液的p/T-tau比值、脑脊液压差和合并症状的多少呈“同心式”关系,提示脑脊液生物标志物与iNPH临床症状、放液实验结果存在相关性。

4 深度学习在神经退行性疾病的应用前景

深度学习(deep learning, DL)在各种医学图像分析中得到了大量的关注[35-36],旨在通过对大脑影像图像数据的定量分析、提取高级特征,已在医学应用方面显示出其明显的优势。基于深度学习的模型包括全连接神经网络(fully connected neural network, FNN)、卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)、生成对抗网络(generative adversarial network, GAN)、自动编码器、深度信念网络(deep belief network, DBN)、循环神经网络(recurrent neural network, RNN)等。其中CNN是目前应用最广泛的神经网络体系结构,在图像识别领域表现出色,可用于疾病的诊断和分类任务,提高了放射医学的诊断效率[37]。

CNN目前已广泛应用于临床,在神经退行性疾病(以AD、 PD为主)的诊断和分期中显示出较高的应用价值。Martinez-Murcia等[38]利用CNN提取与AD显著相关的临床变量及MRI图像特征,有效辅助AD的诊断(准确率达84%),并对脑结构损伤与认知障碍之间的关系提供了一种新的解释。Liu团队[39]提出了一种新的多模型深度CNN分类框架,通过对海马的分割和特征提取,达到仅使用T1W结构相即可判断AD患者疾病状态,能有效鉴别轻度认知障碍和AD。Taeho Jo等[40]总结了2013年1月至2018年7月发表的所有关于AD深度学习的研究文献,发现基于CNN将多模态神经成像与生物标志物相结合,可对AD进行准确度更高的诊断和分期。Qiu S等[41]开发了一种新的深度学习框架,该模型将全卷积神经网络(fully convolutional network, FCN)连接到传统的多层感知器(multilayer perceptron, MLP),基于多个数据集、通过多模态输入生成有助于AD诊断的细微神经成像信号,将深度学习和疾病的病理生理过程相联系,并在AD的准确诊断过程中对个体风险进行精确、直观的可视化观察。

5 总结与展望

磁共振形态学、功能学以及脑脊液流体动力学已广泛应用于iNPH诊断、放液实验和分流术疗效预测,未来还可助大数据分析和深度学习的方法,提高iNPH的早期诊断水平、提高放液实验及分流术疗效预测准确率,达到将iNPH诊断关口前移,为iNPH个性化治疗提供精准方案。