冯新华研究员团队揭示SFPQ 凝聚体阻断转化生长因子-β抑制肿瘤发生的机制

2023 年12 月15 日，浙江大学生命科学研究院冯新华研究员团队在《发育细胞》（Developmental Cell）发表了题为“Smad4 sequestered in SFPQ condensates prevents TGF-β tumor-suppressive signaling”的研究论文（DOI：10.1016/j.devcel.2023.11.020），报道RNA 结合蛋白SFPQ 直接结合Smad4，通过相分离抑制Smad4 的转录活性从而阻断转化生长因子-β（TGF-β）信号的抑瘤功能。

细胞内大分子可以通过相分离形成无膜结构的凝聚体，在细胞信号传导、物质输运、免疫应答等方面扮演重要角色。相分离不仅可以浓缩聚集细胞内的特定大分子从而加速生物化学反应，还可以在时间和空间上隔断不同的成分从而负调控反应进程。研究团队先前工作发现SFPQ能形成RNA结合依赖的相分离。该研究显示，SFPQ对TGF-β信号的调控并不依赖于其RNA 结合能力，而是通过类朊病毒结构域（PrLD）形成液-液相分离，并通过新型的Smad 结合结构域，在细胞核内将Smad4 选择性地滞留在凝聚体内，导致Smad 复合物的解离，破坏了Smad4 的转录活性。临床数据分析显示，SFPQ 的高表达与多种人类癌症（如早期原发性肝细胞癌）的发生密切相关。不同的肝癌模型证实了SFPQ 能够促进肿瘤形成，其促癌作用依赖于相分离活性。因此，该研究揭示了相分离在细胞信号转导的时空调控作用，提出了肿瘤细胞拮抗TGF-β生长阻滞作用的新机制，为癌症的早期诊断和靶向治疗提供新的思路。

浙江大学生命科学研究院肖睦副教授、王飞博士研究生为论文第一作者。研究工作获得国家自然科学基金、区域创新发展联合基金、国家重点研究计划、浙江省自然科学基金和中央高校基本科研经费资助。