顾臻教授团队提出增效细胞表面工程化PD-L1治疗自身免疫性疾病策略

2023年10月31日，浙江大学药学院、金华研究院、先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授、俞计成研究员和王金强研究员在《自然·通讯》（Nature Communications）发表了最新研究成果论文“Anin situdual-anchoring strategy for enhanced immobilization of PD-L1 to treat autoimmune diseases”（DOI：10.1038/s41467-023-42725-1）。该研究开发了一种“双锚定”细胞表面工程化策略，通过结合点击化学和物理插膜技术延长免疫检查点抑制剂蛋白程序性死亡配体-1（PD-L1）在目标细胞如胰岛β细胞和软骨细胞膜表面保留时长，从而抑制T淋巴细胞活性。研究结果验证了在动物模型中该策略可有效缓解自身免疫性疾病如I型糖尿病和类风湿性关节炎的发病率和症状。

该策略通过活性氧响应性纳米制剂将含有叠氮基团的非天然糖（Ac4ManNAz）递送至目标组织或细胞处，利用代谢糖工程技术在细胞表面修饰叠氮基团。随后，将二苯并环辛炔（DBCO）和1，2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺（DSPE）-聚乙二醇（PEG）共修饰的PD-L1输注体内，利用点击化学实现对目标细胞的快速特异性标记，同时所修饰的磷脂长链也能通过疏水作用嵌入细胞膜中，克服了现有技术无法同时兼顾特异性和长效性的限制。在实现细胞特异性标记的前提下，显著延长了蛋白在细胞膜表面的滞留时间，从而达到对细胞特异性且长效的修饰目的。

该研究发现，通过减少白细胞浸润、抑制炎症因子表达、增加局部调节性T 细胞群体可以调节免疫稳态平衡并增强抗炎反应。非肥胖糖尿病小鼠NOD 模型研究结果表明，通过延长PD-L1 在胰岛β 细胞表面修饰的时间，可显著降低糖尿病发病率。此外，类风湿性关节炎模型进一步验证了该治疗策略能有效缓解炎症反应，减少关节软骨损伤。

浙江大学药学院王慎强博士为论文的第一作者。研究得到国家重点研发计划、浙江省“鲲鹏行动”计划、国家自然科学基金等支持。