体外膜肺氧合治疗期间出血的发生机制与防治▲

朱良峰 沈 印

(广西壮族自治区人民医院,1 急诊科,2 国际医疗部,广西南宁市 530021)

【提要】 体外膜肺氧合(ECMO)在临床中的应用已愈来愈广泛,并在危重症患者的救治中取得良好的临床效果,但不可忽视的是,ECMO治疗期间出血的发生率仍较高,给患者预后带来不良影响。本文就患者接受ECMO支持治疗期间发生出血的机制及防治方法等方面进行综述,以期提高临床医师对ECMO支持治疗期间并发出血的认识,改善患者的临床预后。

1972年体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO) 被首次报道成功应用于呼吸衰竭患者的支持治疗,自此,ECMO在重症医学中发挥的作用获得了研究人员的高度重视[1]。ECMO的主要作用是维持细胞组织氧合和有效清除血液中的CO2。随着膜氧合器和动力泵技术的发展,ECMO在临床中的应用不断增多,尤其在难治性心脏骤停患者治疗中发挥重要作用[2-4]。根据ECMO灌注端的不同,ECMO可分为静脉-静脉ECMO(vein-vein ECMO, V-V ECMO)和静脉-动脉ECMO(vein-artery ECMO, V-A ECMO)两种类型。ECMO技术是从体循环中将静脉血液引流到体外环路,再通过动力泵加压,使之通过膜氧合器回输至体内。对于V-V ECMO,血液会被输送回体循环的静脉系统(右心房);而对于V-A ECMO,血液会被输送至体循环的动脉系统。尽管ECMO在临床中应用的技术已日臻成熟,但出血仍是ECMO支持治疗患者的常见并发症。据报道[5-6],20%～60%的患者在治疗期间发生出血,而出血的发生会使患者死亡风险增加2～3倍[7-9]。插管部位、手术部位和颅内是最常见的出血部位,其次是肺部和胃肠道[10]。插管部位和黏膜出血往往提示机体凝血功能受损,可通过局部干预得以控制,但对于自发性颅内出血患者(发生率为4%～19%),其存活率约为20%[11-13]。本文旨在探讨ECMO支持治疗期间的出血问题,以期让临床医师更好地了解出血的发生机制及防治方法。

1 ECMO支持治疗期间出血的发生机制

目前,学者们对ECMO支持治疗期间出血的原因尚未有足够深入的了解。凝血是一个多细胞因子相互作用的复杂过程,而在ECMO支持治疗过程中,机体的凝血通路可能受到干扰,进而导致出血。在临床实践中,需要接受ECMO支持治疗的通常是重症监护室(intensive care unit, ICU)中病情凶险的患者,他们常处于多器官功能衰竭状态,或者在接受ECMO支持治疗前就已发生败血症等严重情况,因此出血往往未得到足够的重视。出血的病因复杂,颅内出血可能与高血压或低CO2有关[14],胃炎或消化道溃疡也可能是导致胃肠道出血的原因[15]。另外,血液学因素包括但不限于过度抗凝、凝血因子缺乏、血小板减少症、获得性血管性血友病综合征(acquired von Willebrand syndrome, AVWS)、血小板功能缺陷以及纤维蛋白溶解亢进等,血管内溶血也可导致出血[15]。

1.1 血小板减少症 血小板减少症是危重症患者的常见合并症,其在ICU患者中的发生率为20%～50%,并与出血及死亡的发生具有明显的关联性[16-17]。但目前仍缺乏证据表明ECMO支持治疗可促进血小板水平下降或血小板减少症的发生。ECMO动力泵产生的剪切力可能与血小板功能障碍有关,有研究[18]显示血小板损伤可能始于ECMO启动15 min后,并持续至ECMO停止。目前临床治疗血小板减少症的主要方法是明确病因并进行对症治疗,但仍缺乏评估血小板功能情况的有效方法,这使得对患者发生出血的风险评估更加复杂。考虑到侵入性手术的要求以及患者的出血风险,ICU患者预防性输注血小板的数值通常高于化疗患者及其他非ICU患者[19]。虽然有研究[20]显示,危重症患者的血小板计数高于30×109/L时也会出现额外的止血障碍,但研究者仍建议对发生出血的患者(无论血小板计数水平如何)均应输注血小板来进行干预。

1.2 弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)可能是导致患者接受ECMO支持治疗期间发生出血的原因之一。ECMO支持治疗与DIC样消耗性凝血疾病相关,这是由组织损伤和人工膜的接触反应所致[21]。DIC的特点是广泛的凝血激活,导致纤维蛋白沉积以及中小血管中微血栓形成,而凝血因子和血小板的大量消耗增加了出血的发生风险[22]。目前没有单一的检查手段可以诊断DIC的发生,血小板减少或凝血因子水平下降具有一定的提示作用[23]。纤维蛋白原水平下降也可提示DIC的发生,但接受ECMO支持治疗的患者,其D-二聚体水平常升高,故该指标的适用性不佳。血浆中低水平的抗凝蛋白也是凝血持续激活的证据,研究[23-24]显示,40%～60%的危重症患者和90%的DIC患者中发现蛋白C和抗凝血酶水平下降。金润铭等[25]提出可将这些指标因子联合起来构建评分系统以提高对DIC的诊断效能。

1.3 纤维蛋白过度溶解 纤维蛋白原是凝块完整性的基础,若出血的发生伴随着高D-二聚体水平和相对正常的血小板水平,则应怀疑纤维蛋白溶解亢进的发生。纤维蛋白溶解的激活可能是一个主要的纤溶酶介导过程,也可能是凝血酶介导激活过程中发生的次要过程。这两种情况均常见于体外支持中,并可能与ECMO相关性出血有关联[26],包括膜氧合器在内的环路内凝块沉积可导致纤维蛋白溶解过度,其特征为D-二聚体水平急剧升高和广泛性凝血障碍(如黏膜出血),更换管路通常有助于逆转这一过程。纤维蛋白溶解引起的出血可能对抗纤维蛋白溶解药有反应[27]。对于这种情况,ε-氨基己酸、氨甲环酸输注,或者氨甲环酸局部干预已在部分研究中显示出良好疗效[28]。

1.4 AVWS AVWS是一种血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)活性的结构或功能缺陷造成的一种病症,常继发于心血管疾病、淋巴增生性疾病或自身免疫性疾病等,可表现为皮肤黏膜出血以及手术或创伤引起的过度出血。由于缺乏有效的单一检测方法,目前临床诊断AVWS还存在一定的困难,往往需要综合凝血筛选、凝血因子Ⅷ水平、vWF抗原、胶原结合试验、瑞斯托菌素辅因子试验和多聚体分析等检测结果来判断。AVWS的发生可能与ECMO装置的使用有关[29],其带来的高出血率在移除动力泵后得到改善[30]。有研究[31]显示,在接受ECMO支持治疗的患者中,AVWS的发生率高达96.88%。与ECMO相关的血流量变化也可通过增加vWF与其主要受体GPIb-IX-V复合物糖蛋白(platelet receptor glycoprotein,GP)Ibα的相互作用,或vWF依赖性/vWF非依赖性途径改变血小板表面受体,如GPIbα或血小板糖蛋白受体VI胶原受体的表达,从而影响血小板活化。在ECMO插管继发急性期反应的情况下,vWF从内皮细胞释放,可表现为vWF抗原浓度升高,但是剪切应力会导致高分子量(high molecular weight,HMW)-vWF多聚体破坏,使vWF活性总体降低。除剪切应力外,体外系统在血小板活化和HMW-vWF多聚体消耗中也起着重要作用。

2 ECMO相关出血的发生部位

根据ECMO类型、患者年龄、凝血水平、伴随的手术干预和插管策略等,患者的出血发生率有所不同。根据体外生命支持组织的登记数据,出血部位以插管插入部位、手术切口部位和颅内部位最常见,其次是口咽黏膜、肺、胃肠道、胸腔和腹腔等[15]。出血的治疗方式应根据不同的出血部位以及特定的场景情况进行选择。

2.1 插管部位出血 插管部位出血是ECMO的常见并发症。由于颈部附近的高移动性,颈内静脉的单血管插管最常出现出血情况。在经过凝血检查后,此类出血大多可通过额外的缝线、固定套管和局部使用凝血药物进行控制。

2.2 血胸 血胸是ECMO支持治疗中罕见但致命的并发症,病死率达30%～60%[32]。胸腔内出血是临床面临的重要挑战,尤其是对于需要长时间经外周或静脉进行ECMO插管的患者。而对于如何处理这一复杂问题,目前临床尚未达成共识。血胸的出血源复杂,包括静脉、动脉、心脏手术后的手术切口或ECMO的插管部位。因此,临床医师需要判断出血的来源以进行治疗。然而,在实际临床工作中难以确定出血来源,尤其是在放置胸管后,因此建议在改善泵流量或进行脱离支持干预时,才在ECMO支持治疗期间插入胸管[33]。对于难以脱离体外循环并需要ECMO支持治疗的患者,抗凝治疗可能是一项挑战。重新开始抗凝的时机不仅需要参考胸管输出量,还需要认真评估患者的一般情况。目前仍未有针对术后肝素的起始剂量的权威建议。

2.3 肺出血 对于伴有弥漫性肺泡出血的呼吸衰竭患者,体外支持是一个值得关注的问题,由于凝血病风险增加,出血可能恶化。据报道[34],95%的肺出血患者在拔管后预后较好。尽管缺乏ECMO相关性肺出血患者治疗的资料数据,但根据临床经验,吸入氨甲环酸是治疗肺出血的有效方法[35]。

2.4 血尿 血尿是ECMO支持治疗患者的常见并发症,表现为血浆血红蛋白升高和血红蛋白尿。尿液分析可通过显微镜观察识别红细胞以区分血尿和血红蛋白尿,但在临床实践中血尿和血红蛋白尿同时出现的情况并不罕见。若出现大量血尿,则应避免过度的抗凝并改善血小板水平,但不建议对大量血尿患者使用抗纤溶剂,因其可导致输尿管凝血,增加梗阻性尿路病和肾积水的发生风险。

2.5 颅内出血 颅内出血(intracranial hemorrhage,ICH)是ECMO支持治疗患者最严重的并发症之一,病死率达32%～100%[36]。根据2019年ELSO登记数据,儿童患者的ICH发病率为6%～15%,而成年患者为2%～4%[37]。目前,ICH的发生机制尚未完全清楚。ECMO引起的凝血性疾病常继发于因子缺乏、高纤溶、AVWS、血小板功能障碍、血小板减少症、血流动力学变化(如脑血管自动调节中断和脉动流缺乏)、内皮功能障碍和多器官功能障碍等,这都可能是ICH发生的潜在危险因素。基于标准的凝血功能检测和可控的输血支持可降低ICH的发生和严重程度[38]。作为ICH的发生风险因素,创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)曾被认为是ECMO支持治疗的禁忌证,然而也有研究[39]报道,TBI患者接受ECMO支持治疗可获得更高的生存率,但尚需更多研究加以验证。在临床实践中TBI患者是否使用ECMO需根据患者的具体情况进行判断。当ECMO患者出现危及生命的ICH,可在停用肝素后进行开颅手术[40]。在患者发生ICH的情况下,评估患者是否能耐受脱离ECMO支持十分重要,若不能脱机,是否继续使用肝素应取决于ICH的严重程度。而患者和ECMO回路的抗凝耐受时间取决于患者的潜在病情和凝血状态,如出血较严重,则需停止使用肝素数小时或更长时间。由于ECMO是封闭的系统,一般来说,患者可以在不抗凝的情况下耐受ECMO[41]。有研究[28]显示,在ECMO下先天性横膈膜疝手术矫治期间应用ε氨基己酸可降低手术出血的风险,但是rFVIIa是一种强凝血剂,在ECMO支持治疗患者中使用需要非常谨慎。

3 ECMO支持治疗期间凝血功能的监测

肝素是最常用的抗凝药物,当肝素诱发血小板减少症或出现肝素耐药时,可使用凝血酶抑制剂,如比伐鲁定或阿曲他班。在使用肝素的过程中,通常通过测定活化凝血时间(activated clotting time,ACT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、纤维蛋白原、抗凝血因子Xa (factor X activated,FXa)和血小板计数来监测机体的凝血功能情况。尽管ACT已在临床应用数十年,但其在ECMO患者凝血功能及肝素敏感性监测中一直受到质疑。虽然ACT与APTT、抗FXa的相关性较差,但这些指标都常被用作监测肝素抗凝效果的评价指标[42]。目前关于ECMO期间凝血功能监测的最佳方法仍是临床争论的热点。抗FXa值最能反映总体肝素的抗凝活性,与抗凝血因子IIa抑制具有一定的相似性。高胆红素和血浆游离血红蛋白浓度可干扰抗FXa测定,但潜在的凝固状态并不会影响抗FXa的检测结果[43]。为了监测体内肝素抗凝活性,需要测量肝素-抗凝血酶复合物的量,因为单独监测肝素无法完全反映机体的凝血情况,所以不含外源抗凝血酶的抗FXa检测试剂盒更具临床应用价值[44]。目前,关于抗FXa和APTT水平检测在肝素治疗监测中的优势尚无共识,但已知APTT的检测结果易受其他因素影响,包括高因子Ⅷ、高C-反应蛋白和狼疮抗凝剂等,且APTT和抗FXa结果经常出现不一致的情况[45-46]。粘弹性测量法(血栓弹力图)可在ECMO支持治疗期间应用,然而其尚难以取代常规的凝血检测。虽然粘弹性测量法可用于监测机体原发性和继发性的凝血和纤溶情况,但在强狼疮抗凝剂的作用下,机体凝血时间延长,该方法对高纤溶的敏感性较低。此外,对ECMO系统剪切力的评估也应是值得关注的。

4 胃肠黏膜pH值在ECMO中的应用价值

在休克、缺氧、感染等病理情况下,分流到心、脑、肺等重要组织的血流量明显增加,机体会通过整体的代偿功能来调节各器官的血流量。有研究[47]表明,胃肠道是血液灌流减少发生最早、最明显的脏器,低氧代谢也首先出现在胃肠黏膜中。在组织氧供下降时,胃肠黏膜以无氧代谢为主,从而形成局部高碳酸血症,其程度与胃肠道血流减少相关[48]。胃肠黏膜pH值的下降恰恰反映了这种早期的局部组织氧代谢变化,其作为早期反映内脏灌注和组织氧合的指标已越来越受到重视。目前临床主要通过盐水张力计法和空气张力计法进行pH监测,所得数据结果需根据公式进行换算,故又称“间接测定法”。有研究[49]显示间接测定法测得的pH值与用电极直接测得的pH值具有良好的一致性。Masai等[50]用pH值来监测体外循环手术后内脏的缺血情况, 结果发现pH值在体外循环开始时由7.32上升到7.42, 体外循环结束后,即下降到7.39,最低值出现于术后第1天,而血尿素氮等指标的异常则于术后3 d出现,其他临床常用指标如血压、动脉血乳酸值等并未发生明显变化,提示pH值是监测机体出血、缺血的灵敏指标。不仅如此,研究[51-54]还显示pH值在指导治疗、评估病情、预测预后等方面发挥重要作用。目前,pH值在监测颅脑出血、消化道出血中的临床价值已得到验证[55-56],但其在ECMO支持治疗患者中的研究尚少见,值得进一步关注和探讨。

5 小 结

ECMO支持治疗期间出血的发生机制复杂,往往是多因素共同影响的结果,不同部位出血的发生率有所差异,在处理出血时应根据出血部分的不同,并结合患者本身的具体情况作出判断。在临床工作中,医师应加大对出血的关注,开发对ECMO支持治疗期间出血监测的方法应是当前的研究热点,这有助于患者最大限度地获益于ECMO支持治疗。