308nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗面部白癜风的疗效及安全性Meta分析

刘克帅，李兰芝，段行武

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病，全球患病率约0.5%—2%。其特征是黑色素细胞的功能障碍和凋亡，进而导致局部或全身皮肤进行性出现无鳞屑性白色斑片，通常不伴有瘙痒等症状。临床中根据白癜风皮损分布特点可分为非节段型、节段型和混合型3 类，其中非节段型最为常见，临床特征为边界清晰的乳白色斑片，其大小不一，分布多样［1］。近年来，开始将白癜风归类为自身免疫性皮肤病，认为其发病与遗传、环境、代谢、炎症介质、氧化应激等因素有关［2］。白癜风作为一种毁容性疾病，特别是发生于面部等特殊部位时对患者的心理有着极大的影响，同时也对临床治疗提出了挑战。目前白癜风的治疗方法主要包括外用药物、系统药物、物理治疗等，效果相对满意但系统用药副作用较大［3］。有部分小样本研究表明308nm 准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗面部白癜风疗效较好且副作用少。因此，为进一步探讨308nm 准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗面部白癜风的有效性和安全性，我们开展了这项Meta 分析，以此为临床治疗提供可靠的依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索与筛查 使用计算机检索Embase、PubMed、中国知网、维普、万方科技等数据库，选择自建库以来关于308nm 准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗面部白癜风的临床对照试验，同时筛查纳入文献的参考文献。中文检索词为“308nm 准分子激光”“他克莫司”“白癜风”“面部”；英文检索词 为 “308nm Excimer Laser”“Tacrolimus”“Vitiligo”“Face/Facial”。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究对象 纳入经明确诊断患有白癜风且皮损位于面部的患者，不限性别、年龄、种族、病程等。

1.2.2 研究类型 关于308nm 准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗面部白癜风的临床对照试验，语言限定为中、英文。

1.2.3 干预措施 观察组患者给予308nm 准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗，不限具体用药时间、剂量、次数和周期；对照组给予单纯使用308nm 准分子激光或单纯使用他克莫司软膏外用治疗。

1.2.4 疗效评价指标 ①总有效率；② 总显效率；③总不良反应发生率；④3 个月复发率；⑤ 6 个月复发率；⑥ 皮损IL-17 水平。痊愈：白斑全部消退，恢复正常肤色；显效：白斑缩小或部分消退，复色面积占皮损面积≥50%；好转：白斑缩小或部分消退，复色面积破损面积＜50%；无效：白斑无色素再生或范围扩大［4］。总有效率=（痊愈+显效+好转）/总例数×100%；总显效率=（痊愈+显效）/总例数×100%。含2项及以上评价指标的文献可纳入我们研究。1.3 文献排除标准 排除重复发表，以及动物实验、个案报道、文献综述、会议、结局指标等严重缺失、临床试验未设计对照组的研究文献。

1.4 质量评价 建立JADAD 评分表，对纳入文献互盲评分。描述随机、盲法、失访病例各得1 分，描述具体随机方法、盲法各加1 分；0 分为非随机研究，超过3 分为高质量研究，总分为5 分。第三方人员协调解决遇到的分歧。

1.5 统计分析方法 采用Review Manager 5.4 软件进行Meta 分析，将结果绘制成相关漏斗图和森林图。分析过程中，采用Cochraneχ2检验分析各研究间的异质性，并以I2 评价异质性大小。当P ＞0.1 且I2＜50%时，提示各项随机对照试验不存在统计学异质性，此时使用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。二分类变量以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence intervals，CI）表示，连续性变量以加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI 表示。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献的数据特征 按检索词初步检索获得相关文献82 篇，经阅读题目和摘要剔除不相关及重复文献后获得49 篇，进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的16 篇，最终纳入文献17篇，均为中文文献。因汤洪波［5］研究涉及3 组，故进行拆分。最终我们共纳入18 项研究，包含1704 人纳入我们的研究，其中观察组839 人，对照组865 人。文献筛选流程见图1，文献数据特征见表1。

表1 纳入文献的数据特征

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的方法学质量评价 17 篇文献均为临床对照研究，15 项为随机对照研究（RCT），2 项为回顾性对照研究。其中5 篇使用随机数字表法分组，3 篇按照就诊顺序及时间随机分组，1 篇使用随机投掷法分组，其余均未提及具体的随机方法。所有文献中仅1 篇使用了单盲，其余均无盲法、随机化隐藏等。JADAD 评分有1 篇为4 分，9 篇为3 分，5 篇为2 分，剩余2 篇为0 分。文献质量相对偏低，但已为目前较佳证据。纳入文献的方法学质量评价见表2。

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 总有效率和总显效率 纳入的18 项研究全部报告了观察组和对照组治疗面部白癜风的总有效率结果，其中，有15 项研究报告了总显效率结果，各项研究间统计学异质性较低（P=0.980，I2=0%；P=0.260，I2=18%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示观察组与对照组的总有效率［（OR=3.700，95%CI（2.78，4.93），P ＜0.001）］和总显效率［（OR=2.700，95%CI（2.19，3.34），P ＜0.001）］差异具有统计学意义，见图2。说明308nm 准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗面部白癜风的临床疗效优于单纯使用308nm准分子激光或他克莫司软膏。

图2 两组总有效率和总显效率的Meta 分析森林图

2.3.2 安全性分析 共11 项研究报道了治疗过程中不良反应的发生情况，主要包括局部轻微的红斑、皮炎、水疱等，未见报道严重不良事件的发生，亦未报道有人因不良反应的发生而退出研究。在总体不良反应发生率方面，各项研究间无统计学异质性（P=0.560，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示观察组和对照组在治疗过程中不良反应发生率存在着统计学差异（OR=0.57，95%CI（0.39，0.82），P=0.003 ＜0.01），见图3。说明联合治疗较单一治疗更安全，发生不良反应的几率明显下降。

图3 两组不良反应发生率的Meta 分析森林图

2.3.3 治疗后皮损处IL-17 水平 共有4 项研究报道了两组治疗前后皮损处负压吸疱组织液中的IL-17 水平。因各项研究间存在统计学异质性（P ＜0.001，I2=92%），故采用随机效应模型进行分析。结果显示观察组和对照组治疗后的皮损处组织液中IL-17 水平存在着统计学差异［MD=-0.52，95%CI（-0.66，-0.37），P ＜0.001］，见图4。说明联合治疗较单一治疗其治疗后组织中IL-17 水平下降更明显，提示联合治疗方案可能具有更强的抗炎作用。

图4 两组治疗后皮损处IL-17 水平的Meta 分析森林图

2.3.4 治疗后皮损复发情况 有4 项研究报道了治疗3 个月后皮损复发情况，2 项研究报道了治疗6个月后皮损复发情况。各项研究间无统计学异质性（P=0.980，I2=0%；P=0.200，I2=39%），故采用固定效应模型进行分析。结果显示观察组和对照组的3个月皮损复发率存在着统计学差异［（OR=0.200，95%CI（0.06，0.62），P=0.005 ＜0.01）］，而6 个月皮损复发率无显著统计学差异（OR=0.380，95%CI（0.14，1.03），P=0.060 ＞0.05）见图5。说明联合治疗较单一治疗在3 个月内不容易复发。

图5 两组皮损复发率的Meta 分析森林图

2.4 敏感性分析 运用Stata 17.0 软件对结局指标中的总有效率进行敏感性分析，通过逐一排除每项研究合并后效应量的方法进行检验，结果显示合并效应量结局未发生明显变化，表明研究结果基本可靠、稳定，见图6。

图6 总有效率的敏感性分析

2.5 发表偏倚 本研究以总有效率作为绘制漏斗图的主要指标，见图7。结图所示漏斗图分布不完全对称，提示此次纳入文献可能存在发表偏倚。

图7 两组发表偏倚的漏斗图

3 讨论

白癜风是一种严重损坏患者容貌和心理的皮肤疾病，目前它已被归类为继发性精神障碍性皮肤病，患者的社会认可度普遍较低，容易引起严重的心理问题，特别是当皮损位于面、颈部等特殊部位时会给患者带来更大的困扰［22］，同时也给临床治疗带来了一定的挑战，迫切需要更有效、更安全的治疗手段。

近些年来，白癜风的发病机制和临床防治已成为皮肤科医生的研究重点之一，已知该疾病是由于皮肤黑色素细胞和黑色素的缺失导致。黑色素细胞分布广泛，可存在于皮肤、毛囊、眼睛、内耳等多组织中，分布于表皮的黑色素细胞主要存在于表皮基底层，可与周围角质细胞共同形成表皮单元，其主要功能是产生和分布黑色素。这一过程主要是由遗传调控，但会受到一些内外因素的影响，前者包括角质形成细胞、成纤维细胞、炎症细胞、神经和内分泌细胞的共同调节，后者涉及紫外线辐射和药物等［3］，白癜风便是在内外多因素的共同作用下产生的。F.M.Strickland等人阐述了白癜风的发病机制，认为应激损伤导致角质形成细胞释放趋化因子配体（CXCL）-9 和CXCL-10 形成炎症微环境，这些炎症分子可募集CD8+T 细胞破坏黑素细胞，从而导致皮肤的色素脱失［23］。但确切的说，白癜风发病机制是复杂多元的，涉及非免疫因素和免疫因素之间复杂的相互作用，非免疫因素包括黑素细胞氧化应激损伤、黑色素细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）、角质形成细胞释放多种细胞因子、黑素细胞间粘附分子如E-钙粘蛋白的缺失、成纤维细胞功能的改变等；免疫因素包括干扰素信号通路的激活、记忆T 细胞的分化与稳态调节、自身免疫反应等［24］。

目前临床上关于白癜风的治疗主要包括外用药物、系统药物、物理治疗等几大类，外用药物如外用皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制、维生素D3衍生物、超氧化物歧化酶、5-FU 等；系统药物如口服皮质类固醇激素、阿普司特、JAK 抑制剂、甲氨蝶呤、环孢素、霉酚酸酯等；物理治疗包括窄波UVB、PUVA、准分子308nm 激光、铒激光等；此外还有脱色疗法、皮肤移植在临床中也有应用［3］。其中准分子308 nm激光和他克莫司软膏在临床中单独使用较为常见，但因其疗效和安全性问题将两者联合使用治疗面部白癜风的方案还未得到广泛的使用。研究表明准分子308nm 激光可以直接靶向T 细胞产生细胞毒作用，并刺激毛囊中黑素细胞的迁移和增殖［23］。他克莫司则是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，可选择性抑制细胞内钙调磷酸酶蛋白，从而抑制肿瘤坏死因子-α 和干扰素-γ 的产生。同时他克莫司还可增加干细胞因子和基质金属蛋白酶-2/9 的产生，直接促进黑素细胞的增殖和迁移［25］，其疗效与皮质类固醇相似，但没有毛细血管扩张和皮肤萎缩等不良反应。当二者联合使用时具有明显的协同作用，一方面可以保护黑素细胞免受T 淋巴细胞的攻击，并促进黑素生成和黑素细胞迁移；另一方面，他克莫司可以通过抑制早期炎症过程来保护皮肤免受紫外线损伤，提高皮肤的耐受性［26］。有临床研究证实308nm 准分子激光和外用他克莫司在治疗特殊部位（眼周）皮损方面有效性和安全性优于单一治疗［27］。

在我们的研究中，我们通过Meta 分析的方法探究了308nm 准分子激光联合他克莫司软膏外用治疗特殊部位（面部）白癜风的有效性和安全性，结果显示联合治疗较单一治疗效果更好且不良事件发生率低，3 个月内效果稳定不易复发，与国内外临床研究结果基本一致。同时我们的研究还提示联合治疗较单一治疗其皮损吸疱组织液中的IL-17 水平下降更明显，提示IL-17 可能与疾病的发生、发展和转归有关，这一结论与最新的国外研究结果基本符合［28-30］。但是由于本研究纳入的文献多为中文小样本研究且质量偏低，因此可能还需要更多大样本、多中心的随机双盲对照试验来进一步研究证实308nm 准分子激光联合他克莫司软膏在治疗面部白癜风方面的疗效及安全性。