利伐沙班和华法林治疗高龄非瓣膜性心房颤动患者的有效性和经济性评价

焦伟伟，张东青，刘庆力，李金伟

河南科技大学第一附属医院，1 药学部，2 心血管内科，洛阳 471000

心房颤动是临床上一种常见的心律失常，国内大规模流行病学调查发现，心房颤动的发生率约为0.77%，且随着年龄的增加，其发生率呈升高趋势，年龄>80 岁者发病率可达到7.5%［1-2］。非瓣膜性心房颤动是心房颤动最主要的类型之一，且老年患者发病更为常见［3］。非瓣膜性心房颤动患者通常存在心房收缩活动障碍，易产生心房血栓，而血栓一旦脱落会引发肺栓塞、下肢深静脉血栓及缺血性脑卒中等血管栓塞疾病［4］。目前，临床预防非瓣膜性心房颤动合并栓塞事件主要予以抗栓、抗血小板聚集及抗凝治疗［5］。华法林作为一种经典的抗凝药物，其具有起效慢、治疗窗窄及影响因素众多等不足，且需定期监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），并根据INR 调整药物使用剂量，这些给医患双方均带来了极大的不便［6］。利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，临床研究［7］表明利伐沙班对心房颤动所致栓塞疾病的预防效果不亚于华法林，可显著提高患者的用药依从性，并减少患者出血风险。华法林治疗非瓣膜性心房颤动具有有效性及经济性等优势，但利伐沙班也有其特有优势，如药物血药浓度影响因素相对较少，不需常规检测INR 等。因此，本研究通过分析华法林与利伐沙班治疗高龄非瓣膜性心房颤动患者的临床疗效及治疗成本，以期为临床用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月～2020年12月期间本院收治的90 例非瓣膜性心房颤动高龄患者作为研究对象，采用随机数字表法分为华法林组与利伐沙班组，每组45 例。华法林组：男性23 例，女性22 例；年龄80～93 岁，平均年龄（85.25±2.03）岁；持续性心房颤动18 例、阵发性心房颤动22 例和永久性心房颤动5 例；CHA2DS2-VASc 评分（2～4）分，平均评分（3.01±0.25）分。利伐沙班组：男性26 例，女性19 例；年龄80～94 岁，平均年龄（85.15±2.14）岁；持续性心房颤动16 例、阵发性心房颤动23 例和永久性心房颤动6 例；CHA2DS2-VASc 评分（2～4）分，平均评分（3.09±0.18）分。两组性别、年龄等一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号20203151），所有患者均知晓并签署知情同意书。

纳入标准：①符合《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议》（2016 版）［8］中的非瓣膜性心房颤动诊断标准者。②年龄≥80 岁者。③CHA2DS2-VASc 评分≥2 分者。

排除标准：①伴有出血倾向者，如患者血小板减少性紫癜、出血性疾病患者。②合并活动性消化道溃疡、肝肾功能不全、精神疾病及恶性肿瘤者。③治疗依从性差，难以完成随访者。④对本研究用药有禁忌者。

1.2 研究方法

两组均接受常规治疗，包括控制室率和节律。华法林组在常规治疗基础上联用华法林钠片（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314，规格2.5mg）治疗，起始剂量为2.5mg/次，qd，用药第3、6 天和9 天后复查患者INR，并根据INR 调整华法林钠片剂量。若华法林治疗敏感，则酌情降低初始剂量，并加强INR 监测，保持INR 处于2.0～3.0。利伐沙班组在常规治疗基础上联用利伐沙班片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20180075，规格10mg）治疗，15mg/次，qd。治疗期间针对患者栓塞或出血事件予以及时处理，加强患者用药及健康宣教。2组均持续治疗90 天。

1.3 观察指标

①临床疗效。根据美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）2014年心房颤动患者管理指南［9］中的判断标准进行评估，显效：治疗后体征、症状恢复至正常，凝血功能未见异常，无明显栓塞或出血事件；好转：治疗后体征、症状显著改善，凝血功能指标改善程度≥50%，仅有轻微栓塞或出血事件；无效：治疗后体征、症状无改善或加重，凝血功能指标改善程度<50%，有显著栓塞或出血事件。临床治疗总有效率（%）=（显效+好转）例数/每组总例数×100%。②凝血功能指标。分别于治疗前后采集患者空腹肘静脉血3ml，抗凝处理后，采用RAC-300 型全自动凝血分析仪（深圳雷杜生命科学股份有限公司）测定凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、D-二聚体（D-dimer）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。③C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。分别于治疗前后采集患者空腹肘静脉血3ml，采用L-420 离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司，r=10cm），以3000r/min 速率低温离心10min。取上清液，采用酶联免疫吸附法测定C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司（批号EK194-96）；采用胶体金法测定N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，试剂盒购自武汉璟泓科技股份有限公司（批号20190106B），严格按照试剂盒说明书完成检测操作。④栓塞与出血事件发生率。观察并记录两组治疗期间栓塞与出血事件的发生率，栓塞事件包括缺血性卒中、肺栓塞、下肢深静脉血栓；出血事件包括一般出血、颅内外大出血。⑤药物经济学分析。比较两组治疗经济学，药物治疗成本包括某一药物方案实施时消耗和投入的所有资料，如间接成本、隐性成本及直接成本。该研究中前两者缺乏统一计算标准，故本研究仅考虑直接成本，包括处置费用、医疗检查费用、住院费用和药品费用总和，采用最小成本分析进行经济学评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行数据处理。计量资料以±s 表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

利伐沙班组总有效率（95.56%）高于华法林组（88.89%），但两组比较无统计学差异（P>0.05）（表1）。

表1 两组临床疗效比较 n=45，n（%）

2.2 凝血功能指标

治疗前，两组TT、PT、D-dimer、FIB 等凝血功能指标比较无统计学差异（P>0.05）；治疗后，两组TT、PT 水平均高于治疗前（P<0.05），且利伐沙班组各指标水平均高于华法林组（P<0.05）；两组D-dimer、FIB 水平均低于治疗前（P<0.05）（表2）。

表2 两组凝血功能指标比较 n=45，±s

表2 两组凝血功能指标比较 n=45，±s

TT：凝血酶时间；PT：凝血酶原时间；D-dimer：D-二聚体；FIB：纤维蛋白原。与同组治疗前比较，a：P<0.05。下同

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2.3 CRP 及NT-proBNP 指标

治疗前，两组CRP 及NT-proBNP 水平比较无统计学差异（P>0.05）；治疗后，两组CRP 及NTproBNP 水平均低于治疗前（P<0.05），且利伐沙班组各指标水平均低于华法林组（P<0.05）（表3）。

表3 两组CRP 及NT-proBNP 水平比较 n=45，±s

表3 两组CRP 及NT-proBNP 水平比较 n=45，±s

CRP：C 反应蛋白；NT-proBNP：N-末端脑钠肽前体

CRP（ng/ml）NT-proBNP（pg/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后利伐沙班组11.44±1.304.38±0.62a562.22±50.26107.13±13.04a华法林组11.68±1.176.40±1.00a560.06±52.31140.11±20.02a t 值0.92111.5170.2009.260 P 值0.180<0.0010.421<0.001组别

2.4 栓塞事件发生率

治疗期间，利伐沙班组缺血性脑卒中发生率（2.22%）低于华法林组（4.44%），但两组比较无统计学差异（P>0.05）。

2.5 出血事件发生率

治疗期间，利伐沙班组出血事件发生率（2.22%）低于华法林组（11.11%），但两组比较无统计学差异（P>0.05）（表4）。

表4 两组出血事件发生率比较 n=45，n（%）

2.6 药物经济学分析

从表1可知，两组临床疗效比较无统计学差异，故采用最小成本法进行分析。本研究结果提示，利伐沙班组处置费用、医疗检查费用、住院费用及药品费用等直接成本总和高于华法林组（P<0.05）（表5）。

表5 两组直接成本比较 n=45，±s，元

表5 两组直接成本比较 n=45，±s，元

组别检查费用处置费用住院费用药品费用直接成本总和利伐沙班组565.23±86.44440.35±33.48342.42±20.33 4738.42±120.02 6085.67±142.42华法林组1070.42±82.00438.47±36.35339.14±23.34 1447.60±110.34 3294.78±130.00 t 值97.090 P 值<0.001

2.7 敏感性分析

在其他不确定因素未变化的情况下，将药品费用减少10%，其余非药品费用增加10%，并予以敏感性分析，发现利伐沙班组直接成本总和仍高于华法林组（表6）。

表6 两组敏感性分析 n=45，±s，元

表6 两组敏感性分析 n=45，±s，元

组别检查费用处置费用住院费用药品费用直接成本总和利伐沙班组610.23±36.44480.34±30.48375.40±16.33 4267.02±100.02 5732.87±112.42华法林组1180.42±42.00478.47±33.35372.14±20.341334.60±98.34 3366.47±99.00 t 值105.972 P 值<0.001

3 讨论

心房颤动是指患者心脏电活动紊乱，心房壁出现不规则运动，且运动频率加快［10］。心房颤动快而不规律会导致血管内皮损伤及血流异常，并产生心房内血栓，血栓脱落则引发体循环栓塞并发症［11］。高龄人群由于其机体功能衰退，同时合并多种慢性基础疾病，血液黏稠度增加，一旦发生非瓣膜性心房颤动，更易引发栓塞性疾病。因此，临床需采取抗凝治疗以预防血栓形成，减少肺栓塞、下肢深静脉血栓及缺血性脑卒中等并发症［12］。

华法林属于香豆素类抗凝剂，是目前临床较为常用的一种传统抗凝药物，可阻滞维生素K 参与凝血因子生成，进而防治血栓形成［13］。研究表明［14］华法林可抑制维生素K 环氧化还原酶，阻滞维生素K依赖性凝血因子γ羧基化，进而抑制血液凝固。使用华法林治疗期间，患者较易受到食物与药物影响，起效较慢。同时临床还需定期监测凝血功能，并根据INR 调整药物剂量，调药过程往往需要多次。此外，患者多存在用药依从性差等现象，这些因素均使得现阶段应用华法林治疗心房颤动的临床疗效不理想，并限制了其临床应用［15］。利伐沙班是一种治疗静脉血栓的新型口服抗凝药物，可直接抑制Xa因子，阻断外源性与内源性凝血途径，抑制凝血酶及血栓产生［16］。利伐沙班具有剂量依赖性，其绝对生物利用度高，吸收速率快，口服2～4h 后能快速达到峰值，且不需要监测相关凝血因子［17］。利伐沙班还可作用于血小板，减少出血因子，降低患者出血事件的发生率［18］。温建伟［19］研究表明，与华法林相比，利伐沙班可显著改善非瓣膜性心房颤动患者的凝血功能，抑制炎症反应，减少出血风险。本研究结果显示，利伐沙班组治疗总有效率（95.56%）高于华法林组（88.89%），但两组比较无统计学差异（P>0.05），此外，两组血栓栓塞事件与出血事件发生率均较低，且两组比较无统计学差异（P>0.05），提示利伐沙班与华法林对高龄非瓣膜性心房颤动患者均有较佳的治疗效果及安全性。利伐沙班改善凝血功能指标的效果优于华法林（P<0.05），提示利伐沙班更有助于改善患者凝血功能。

CRP 是一种非特异性急性蛋白，可直接参与血管炎症反应，造成血管内皮受损，加速血小板微粒生成及释放，并引发心脑血管疾病［20］。CRP可作为预测心血管疾病的独立危险因子［21］。NTproBNP 是反映多种心脏疾病程度的重要标志物，当心肌细胞受到牵拉和压力等刺激后可生成NTproBNP［22］。研究发现［23］，NT-proBNP 与心房颤动患者的心脏舒张具有密切关系，可有效预测及评估心房颤动的病变程度及治疗预后。本研究发现，两组CRP 和NT-proBNP 水平经治疗后均降低（P<0.05），而利伐沙班组改善效果优于华法林组（P<0.05），提示利伐沙班可显著减轻高龄非瓣膜性心房颤动患者的炎症反应，抑制NT-proBNP生成，更有利于患者转归。

利伐沙班能较好地弥补传统抗凝剂的不足，但其价格较昂贵。因此，评估利伐沙班治疗高龄非瓣膜性心房颤动的经济性具有一定的临床意义。药物经济学是一种从经济学出发，为临床选取合理用药方案及提供科学指导的综合性学科［24］。当两种治疗方案的临床疗效相当时，将采用最小成本法进行经济学评估［25］。本研究发现，华法林组最小成本优于利伐沙班组（P<0.05）。随着医疗改革的进一步深入，药品价格可能不断降低，故本研究假定临床总有效率不变的情况下，药品价格降低10%，其他医疗费用增加10%，结果显示华法林治疗成本仍优于利伐沙班。

综上所述，华法林与利伐沙班治疗高龄非瓣膜性心房颤动均具有较好的临床效果，但利伐沙班可显著改善患者血液高凝状态，而华法林则具有经济学优势。然而，本研究存在一定局限，如纳入患者样本量少，且为单中心研究，导致研究结果可能存在偏倚。因此，后续仍需加大样本量，并增加研究中心数量。