肝豆灵联合DMPS驱铜治疗痰瘀互结型Wilson病患者平衡障碍的临床研究

李悦悦　马守亮

摘要：目的探讨肝豆灵对联合DMPS驱铜治疗肝豆状核变性（Wilson）痰瘀互结型患者平衡功能的影响。方法收集2021年10月-2022年3月安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院的痰瘀互结型Wilson病平衡障碍患者共60例，将60例患者随机分为治疗组（n=30）和对照组（n=30），对照组采用常规西药排铜治疗，治疗组在对照组的基础上加用肝豆灵。治疗4个疗程后，比较2组治疗前后平衡功能、中医证候积分、24h尿铜变化。结果治疗后2组患者BBS 评分高于本组治疗前（P<0.05），治疗组患者BBS 评分高于对照组（P<0.05）；治疗后2组患者TUGT评分低于本组治疗前（P<0.05），治疗组患者TUGT评分低于对照组（P<0.05）；治疗后2组患者中医证候积分低于本组治疗前（P<0.05），治疗组患者中医证候积分低于对照组（P<0.05）；治疗后2组患者24 h尿铜高于本组治疗前（P<0.05），治疗组患者24 h尿铜高于对照组（P<0.05）。结论肝豆灵联合DMPS驱铜治疗可以促进肝豆状核变性痰瘀互结型患者平衡功能恢复，能显著改善患者生活质量。

关键词：wilson病；肝豆灵；平衡功能；痰瘀互结

中图分类号：R742.4文献标志码：B文章编号：1007-2349（2023）05-0055-04

肝豆状核变性又称Wilson病，是一种遗传性铜代谢障碍所致肝脏及基底核损害为主的疾病［1］。患者主要表现为锥体外系症状，K-F环。锥体外系症状为最常见的首发神经症状［2］如肌张力障碍、平衡障碍和震颤等。Wilson病在中国的患病率高达约5.9/10万［3］，其中以青少年儿童为多见。目前在临床应中首推青霉胺进行排铜治疗，但是在治疗中可能会出现神经系统加重、白细胞减少、血小板减少等不良反应，且有时是不能逆转的损害。二巯丙磺酸钠注射液、二巯丁二酸临床上也常用，但是长期使用可能导致肝损害、过敏等不良反应，且价格昂贵。经过前期大量研究发现，肝豆灵具有疗效温和、不良反应少的优点，如江海林等［4］通过临床实验肝豆灵片对痰瘀互结证的WD患者进行治疗，结果发现能够改善wilson 病患者脑区的rCBF部分功能，改善了神经系统的症状和体征。韩辉等［5］认为肝豆灵可促进铜负荷小鼠海马神经干细胞增殖，因此肝豆灵与西药驱铜治疗在改善神经功能中发挥了一定作用。且中药治疗副作用少、复发率低、安全性高、低廉的价格可以减轻患者的经济负担。因此，使用中药治疗是非常重要的。本文旨在探讨肝豆灵联合DMPS（二巯丙磺酸钠）驱铜治疗对Wilson病伴平衡障碍方面的影响，选取于本院治疗的60例Wilson患者进行研究，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般临床资料 本研究选取2021年10月—2022年3月期间于安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院的痰瘀互结型Wilson病伴平衡功能障碍的患者60例，使用随机分组法将其分为对照组和治疗组，治疗组30例，其中女13例，男17例；年龄18～36（22.8±7.6）岁；病程13～32（22.2±5.5）个月。对照组30例，其中女16例，男14例；年龄15～31（22.8±4.6）岁；病程1～36（19.4±8.2）个月。2组患者性别、年龄、病程分别进行比较，差异无显统计学意义（P>0.05）。

1.2纳入标准（1）符合《神经病学》［6］中Wilson病西医诊断标准。（2）符合Wilson病中医辨证诊断标准［7］。（3）年龄16～50岁。（4）经两名主治医师及以上职称医生仔细专科检查确定有平衡障碍的患者。（4）受试者或家属自愿签署知情同意书。

1.3排除标准（1）患者合并严重精神障碍，不能协同完成者。（2）依从性差，没有遵循规定标准而中断治疗者。（3）同时参加其他药物临床试验。（4）孕妇及哺乳期女性。

1.4治疗方法所有患者，在住院治疗期间，嘱咐低铜高蛋白饮食，对照组予以DMPS（20 mg/kg·d）溶入5%GS250 mL缓慢静脉滴注基础排铜治疗，每日1次，连用6 d，第7 d给予口服葡萄糖酸锌70 mg/片，280 mg/次，3次/d补锌、10%葡萄糖酸钙20 mL溶入5%GS100 mL缓慢静脉滴注补钙连用2 d，每个疗程共8 d。治疗组是在对照组的基础上加用肝豆灵（安徽省中医院院内制剂，皖药制字：Z20050071，规格0.3 g/片）口服，1.5 g/次，3次/d。共4个排铜疗程。

1.5观察指标

1.5.1平衡功能（1）BBS平衡量表［8］：包含静态和动态平衡，共 14个项目，总分 56 分，得分越高表明平衡功能越好。（2）TUGT 测试［9］：让受试者先坐在背椅上，然后以其最快的速度站起来，向前行走3m，再转身折返坐到背椅上，记录整个过程所需要的时间，是一种比较快速评定患者平衡功能的测试。

1.5.2中医证候积分参考《中药新药临床研究指导原则：试行》［10］，对符合本次研究证型的中医症状，根据无、轻、中、重分别评分 0～3分。

1.5.324 h尿酮检测治疗前后，告知患者早7时排空尿液，收集其后的尿液，至第二天晨7时止。记录总尿量，并取5mL的尿液进行检测。用GGX系列原子吸收分光光度测定尿酮水平。

1.6统计学方法采用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析，计量资料用（x±s）表达，用两独立样本t检验比较合正态分布的计量资料；治疗前后用配对样本t检验对比。用相对数表达计数资料，组间比较采用χ²检验。P<0.05差异具有统计学意义。

2结果

2.12组患者治疗前后平衡功能比较2组患者治疗前BBS评分及TUGT評分差异无统计学意义（P>0.05），表明具有可比性；治疗后2组患者BBS评分明显升高及TUGT评分明显下降，且治疗组评分较对照组评分变化更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.22组患者治疗前后中医证候积分比较2组患者治疗前中医证候积分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组患者中医证候积分明显下降且治疗组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.32组患者治疗前后24h尿铜比较2组患者治疗前24h尿铜差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组患者24尿铜显著升高，且治疗后观察组患者24h尿酮明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3讨论

肝豆状核变性是一种可治疗的神经遗传性疾病，但极易被误诊，常常会导致病情快速发展。研究表明，平衡功能是人体的一种重要功能，主要由中枢神经系统进行调控［11］，Wilson病患者铜主要沉积在锥体外系中的基底节区，当沉积在其中的底核-丘脑-皮质环路时，患者会出现走路姿势不稳、肢体震颤、手足徐动等症状；另外小脑主要负责人体平衡功能，铜大量沉积在小脑会引起导致Wilson病患者肢体不协调及平衡功能障碍。

在祖国医学上，一般从临床表现将其归属于“颤病”“痉病”“黄疸”“水肿”等范畴［12］。铜在中医上归属于津液，津液濡养皮肤肌肉、四肢百骸；病理上津液输布障碍，导致津液不化，凝聚成痰［13］，中医认为痰为有形之邪，易使气机闭阻，使血液阻滞，日久化瘀，血瘀、痰浊往往易相互胶着，最终导致痰瘀互结。痰瘀易上扰清窍，从而脑窍失养，出现神志不清，行走不稳。经过长期研究发现，痰瘀互结是Wilson病最常见的临床证型［14］，基于其中医病机及铜毒之邪致病特点，安徽省中医院肝豆状核变性协作组研制出特色院内制剂肝豆灵。肝豆灵（基础方由郁金、姜黄、丹参、莪术、鸡血藤、泽泻、大黄、黄连组成）中郁金有散瘀、利胆疏肝的功效；姜黄有行气化瘀、通络止痛的作用，两者同用，起到活血散瘀、疏肝利胆之功，共为君药。莪术活血化瘀，黄连解毒利湿，共为臣药。丹参、鸡血藤活血、祛风活络。大黄排铜解毒、通腑利湿。莪术、泽泻行气血、化水湿。诸药同用，起到消痰祛瘀、排铜解毒之功。

现代药理学研究表明大黄提取物通过促进 Egrs、NGF及BDNF的表达，加速神经元的再生［15］。黄连提取物黄连素，通过调节Caspase通路途径抑制脑细胞的凋亡［16］。丹参提取物丹参酮ⅡA对中枢神经系统具有一定的调节作用，可抑制神经元凋亡，增强抗氧化酶的活性，诱导Nrf2核异位［17］，降低反应性胶质增生从而保护脑组织。郁金、姜黄、莪术中均含有姜黄素类具有抗氧化、抗炎、抑制血小板凝聚的作用［18］。鸡血藤、泽泻、金钱草有效成分具有抗氧化能力［19-21］。

本研究结果显示，肝豆灵联合DMPS驱铜治疗能使BBS评分、TUGT评分和中医症状积分降低，24h尿铜增加，且治疗组明显优于对照组，由此可推测，肝豆灵联合DMPS西药驱铜治疗可通过增加铜在肠道、尿道的排出，改善患者平衡功能障碍。且方中的多种药物的成分具有抗氧化应激、保护脑神经等作用，因此笔者认为，肝豆灵联合DMPS驱铜治疗可以从保护脑神经的方面出发改善患者的平衡功能障碍。

以往Wilson病患者的研究主要集中在其发病机制、治疗和临床表现等方面，但平衡障碍是影响Wilson病患者生活质量的主要因素，但对此方面研究较少。本研究表明，肝豆灵和DMPS驱铜治疗相结合，可以显著改善Wilson痰瘀互结型患者的平衡功能。然而，肝豆灵的基本处方主要是以化痰祛瘀的方法来改善体内铜代谢的异常，为达到不同患者的需求，还要调整药物的成分以满足不同患者的个体化差异，从而提高临床疗效。

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（收稿日期：2022-08-16）