药用植物中咖啡酰奎宁酸类化合物的研究进展

李胜男 曹坦 刘雅萍

【摘 要】

咖啡酰奎宁酸是一类常见的由奎宁酸与数目不等的咖啡酸通过酯键连接而成的酚酸类化合物，广泛存在于金银花、苍耳、雪莲细胞培养物等大多药用植物及其培养物中，其具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、神经保护、调节血糖血脂等药理活性。文章对咖啡酰奎宁酸类化合物在药用植物中的分布情况、常用检测方法、药理活性研究等多个方面进行整理，为咖啡酰奎宁酸类化合物的发展方向提供理论依据及思路，为传统中药的应用及新药的开发提供参考。

【关键词】

咖啡酰奎宁酸；绿原酸；药用植物；药理活性；雪莲细胞培养物

【中图分类号】R285   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2023）07-0045-07

Research Progress of Caffeoylquinic Acid Compounds in Medicinal Plants

LI Shengnan CAO Tan* LIU Yaping

Dalian Practical Biotechnology Co.， Ltd.， Dalian 116001， China

Abstract：

Caffeoylquinic acid is a common class of phenolic acid compounds， widely present in most medicinal plants such as Lonicera japonica， Xanthium sibiricum and tissue culture of Saussurea involucrata. Caffeoylquinic acid is used in pharmacological activities such as antioxidant， antibacterial， anti-inflammatory， antiviral， antitumor， neuroprotection， and regulation of blood sugar and blood lipids. This article sorts out the distribution of caffeoylquinic acid compounds in medicinal plants， common detection methods， pharmacological activity studies， etc.， and provides theoretical basis and ideas for the development direction of caffeoylquinic acid compounds. Provide reference for the application of traditional Chinese medicine and the development of new medicines.

Keywords：

Caffeoylquinic Acids; Chlorogenic Acid; Medicinal Plants; Pharmacological Activity; Tissue Culture of Saussurea Involucrate

咖啡酰奎寧酸类化合物是一类常见的酚酸，广泛存在于蔬菜、水果及药用植物中。咖啡酰奎宁酸具有显著的化学结构和多种生物活性，在药物研究和临床治疗中都发挥着至关重要的作用。根据咖啡酰基个数，咖啡酰奎宁酸类化合物分为单咖啡酰奎宁酸、二咖啡酰奎宁酸、三咖啡酰奎宁酸和多咖啡酰奎宁酸。文章对近年来咖啡酰奎宁酸类化合物在药用植物中的分布情况、常用检测方法、药理活性研究等进行整理，为咖啡酰奎宁酸类化合物的深入开发提供理论依据及思路。

1 药用植物中的咖啡酰奎宁酸类化合物

近年来，大量药用植物报道含有咖啡酰奎宁酸类化合物，遍及植物的根、茎、花、叶、果实、种子及植物细胞培养物。其中，绿原酸作为多种药材的主要活性成分及指标性成分，是咖啡酰奎宁酸类中最为常见、研究最为广泛的化合物。2020年版《中国药典》中规定绿原酸作为金银花、山银花、天山雪莲、苍耳子、杜仲叶、忍冬藤、茵陈、菊花、梅花、蓍草、石韦等11种药材的质控标准。同时，植物中常见的1，5-二咖啡酰奎宁酸是野烟叶及雪莲细胞培养物主要活性成分及指标性成分之一，在雪莲细胞培养物中1，5-二咖啡酰奎宁酸含量不得低于3.20%［1-2］。药用植物及其细胞培养物中常见的咖啡酰奎宁酸类化合物情况见表1。

2 常用检测方法

2.1 紫外分光光度法 紫外分光光度法具有低成本和通用的特点，已经广泛应用于咖啡酰奎宁酸类化合物的检测。罗娜等［20］采用紫外分光光度法测定栀子中绿原酸含量的方法，以60%乙醇为空白，在波长329 nm处测定7个不同产地栀子中绿原酸含量。如图1所示。赵佳利等［5］通过正交试验结合紫外分光光度法的方法，检测山银花及其叶片中生物活性成分绿原酸的含量，得到了优化的绿原酸超声波提取工艺。贾学忠［21］以绿原酸为对照品，在220～400 nm处对金银花提取物溶液中绿原酸含量进行测定。

2.2 高效液相色谱法 高效液相色谱法（HPLC）作为分析、分离化学成分的技术，具有灵敏、准确、快速等优点，广泛应用于在咖啡酰奎宁酸类的成分测定、指纹图谱、质量评价等。肖萌等运用HPLC法同时测定蓍草中4种咖啡酰奎宁酸类成分及2种生物碱类成分，用于蓍草的质量控制指导［18］。谢苏梦等［22］建立HPLC指纹图谱与化学模式识别相结合的方法，对29批野菊花药材进行分析。罗艳等［23］采用HPLC法同时测定灰毡毛忍冬中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、咖啡酸、3，4-O-二咖啡酰奎宁酸、3，5-O-二咖啡酰奎宁酸、4，5-O-二咖啡酰奎宁酸等7种成分含量。张敏等［2］利用HPLC法同时测定雪莲细胞培养物中绿原酸、紫丁香苷和1，5-二咖啡酰奎宁酸的含量，并建立了特征图谱。如图2所示。

2.3 液质联用色谱法 液质联用技术一种是将用作分离的液相色谱与高选择性、高灵敏度和提供结构信息的质谱相结合的分析、分离方法，实现了定性定量分析，是近年来药用植物研究的重要应用途径［24］。Liu等［25］利用超高效液相色谱质谱（UPLC-MS/MS）法，在负离子扫描模式下同时测定金银花中3，4-二羟基苯甲酸、5-O-咖啡酰奎宁酸、3-O-咖啡酰奎宁酸、咖啡酸、4-O-咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸、木犀草苷、芦丁、4，5-二咖啡酰奎宁酸等9个主要成分。高淑红等［26］应用液质联用结合核磁共振对龙葵茎化学成分进行分析，鉴定得到89个化合物，其中包括绿原酸等53个化合物是首次在龙葵中检测到。Chen等［27］利用HPLC-DAD/ESI-MSn和HPLC-ESI-IT-TOF/MS对雪莲细胞培养物、雪莲植株及药材进行了系统比较研究，鉴定得到17种成分。并成功建立了同时测定紫丁香苷、5-咖啡酰奎宁酸和1，5-二咖啡酰奎宁酸的定量方法。如图3所示。

2.4 毛细管电泳法 毛细管电泳法作为常用的分析分离技术之一，具有速度快、效率高、样品量超小、溶剂消耗少等优点。运用胶束电动毛细管色谱法可对不同发育时期的大叶苦丁茶的不同器官中的6种咖啡酰奎宁酸含量进行测定［28］。刘娟秀等［29］运用高效毛细管电泳法（HPCE）测定苍耳类药材中绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸C、新绿原酸、1，3-O-二咖啡酰奎宁酸等7中成分的含量，方法可用于苍耳类药材质量的评价及控制。如图4所示。

除上述方法，咖啡酰奎宁酸类化合物的检测方法还包括超高效液相色谱（UHPLC）和核磁共振（NMR）等［30］。

3 药理活性

3.1 抗氧化 植物、蔬菜和水果中存在许多天然抗氧化化合物，其中咖啡酰基奎宁酸类是公认的一类抗氧化剂［31］。抗氧化活性是咖啡酰奎宁酸类化合物的研究较多的方向，主要作用部位为酚羟基。Kim等［32］从菊花中分离六种已知的二咖啡酰奎宁酸类和三种黄酮类化合物，其中3，5-二咖啡酰-表-奎宁酸和1，3-二咖啡酰-表-奎宁酸对DPPH自由基和超氧阴离子自由基清除系统显示出很强的抗氧化活性。通常，咖啡酰基奎宁酸类的抗氧化能力与奎宁酸环上咖啡酰基的数量有关。从牛蒡根中鉴定出八种咖啡酰奎宁酸类化合物，其中3，5二咖啡酰奎宁酸、4，5二咖啡酰奎宁酸和3，4，5-三咖啡酰奎宁酸显示出显著的自由基清除活性。这些化合物的抗氧化活性高于单咖啡酰奎宁酸［33］。

3.2 抗菌 研究表明，咖啡酰奎宁酸类化合物对很多致病菌具有显著的抑制作用。元超等［34］对艾纳香提取物中的化学成分进行检测，结果鉴定得到6个绿原酸类成分，其中3，4-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯对枯草芽孢杆菌，1，3，5-O-三咖啡酰奎宁酸对金黄色葡萄球菌均具有较强抑制活性。根据网络药理学研究［35］，咖啡酰奎宁酸类化合物抑菌具有多靶点、多途径的特点。通过研究温度对辣木叶中咖啡酰奎宁酸萃取的影响，结果得到，较高的提取温度（80 ℃）提高了辣木叶提取物的生物活性，与革兰氏阴性大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌相比，所有辣木叶提取物对革兰氏阳性蜡状芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的生长均表现出更高的抑制作用［36］。

3.3 抗炎 炎症是具有血管系统的活组织对损伤因素的防御反应，可导致糖尿病、高血压等许多慢性疾病的发生。李玉凤等［12］在对玉叶金花中绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B、异绿原酸C的体外抗炎活性研究发现，4种化合物均能抑制一氧化氮（NO）的释放，异绿原酸A、异绿原酸B和异绿原酸C同时还可明显抑制白介素-6（IL-6）炎症因子的释放，其中异绿原酸B对NO及IL-6的抑制作用最显著。从款冬花中分离得到的绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B与异绿原酸C对小鼠均有具有显著的镇咳、祛痰和抗炎作用［37］。

3.4 抗病毒 乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球的卫生问题。六棱菊的3，4-二咖啡酰奎宁酸增强了HL-7702肝细胞活力，显著抑制了乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）的产生，并在HepG 2.2.15细胞上调了血红素加氧酶的表达，浓度为100 μg/mL［38］。从金银花乙醇提取物中分离鉴定得到的3-咖啡酰奎宁酸，对乙肝病毒表面抗原、e抗原分泌及DNA复制均有一定的抑制作用，显示出良好的抗乙型肝炎病毒作用［39］。植物金银花花蕾中的3，4，5-三咖啡酰奎宁酸可抑制乙肝病毒表面抗原分泌和HBVDNA复制［40］。在抗呼吸道感染病毒方面，咖啡酰奎宁酸类也发挥着重要的作用。从鹅掌楸中分离得到的3，4-二咖啡酰奎宁酸和3，5-二咖啡酰奎宁酸表现出有效的抗呼吸道合胞病毒（RSV）活性，IC50值為2.33和1.16 μM［41］。马双成等［42］从金银花药材中共分离得到了13种咖啡酰奎宁酸类化合物，结果证明这些均具有较强的抗RSV和副流感3型病毒（PIV3）型病毒的活性，其中活性最强的为3，5-0-二咖啡酰奎宁酸甲酯。除以上的病毒感染类型，咖啡酰奎宁酸类对冠状病毒也具有抑制作用，药用植物中常见的1，5-二咖啡酰奎宁酸等二咖啡酰奎宁酸类可用于治疗冠状病毒感染有关疾病。董俊兴等［43］从旋覆花、金银花等药用植物中提取的得到的二咖啡酰奎宁酸衍生物对冠状病毒有显著的抑制作用，其中1，5-二-O-咖啡酰奎宁酸为最优选的抗冠状病毒化合物。

3.5 神经保护 咖啡酰奎宁酸衍生物已被报道通过抑制体外氧化应激和凋亡而具有神经保护作用［44］。从牛蒡根中分离得到咖啡酰奎宁酸及其衍生物，通过进一步的体外生物活性研究表明，这些化合物对过氧化氢（H2O2）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的神经毒性具有神经保护作用。其中1，3，5-三-O-咖啡酰奎宁酸和1，4，5-三-O-咖啡酰奎宁酸显着降低H2O2诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞死亡［45］。

3.6 调节血糖血脂 研究证明，咖啡酰奎宁酸类化合物应用于血脂血糖的调节，从而达到改善糖尿病的作用。系统地比较3种常见的咖啡酰奎宁酸（绿原酸、异绿原酸A和洋蓟素）对HepG2细胞中α-葡萄糖苷酶活性和葡萄糖消耗的影响，α-葡萄糖苷酶抑制活性依次为异绿原酸A>绿原酸>洋蓟素，异绿原酸A可用作潜在的降血糖保健品［46］。雪莲细胞培养物中咖啡酰奎宁酸类物质，具有降血脂、抗肥胖的生物活性［47］。从菊科植物魁蒿叶中提取的绿原酸的抑制活性显著（IC50 11.1 μM），分子对接模拟表明绿原酸与天然蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的变构位点结合，同时对4种同源PTP显示出显着的选择性。绿原酸对进一步的肥胖症、糖尿病药物开发具有潜在价值［48］。

3.7 抗肿瘤 绿原酸存在于多种药材中，在抗肿瘤研究中，绿原酸对肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌、胃癌、口腔癌等都具有较好的防治效果［49］。对金银花和山银花正丁醇提取物进行分析，筛选得到断氧化马钱子苷、3，4-二咖啡酰奎宁酸、川续断皂苷乙等具有较高的抗肿瘤活性贡献度，是其抗肿瘤活性的主要来源［50］。

3.8 其他 人体从植物类食物中摄取咖啡酰奎宁类，包括蔬菜和水果。其中咖啡和茶作为常用饮料是这些化合物的一个重要来源，在咖啡和茶的咖啡酸奎宁类化合物中绿原酸含量最多。咖啡中的绿原酸与多种退行性疾病的发病率降低密切相关，还有助于长寿［51］。此外，Li等［52］在秀丽线虫模型中评估了咖啡酰奎宁酸类的寿命延长效果，3，5-二咖啡酰奎宁酸是最有效的化合物，3，5-二咖啡酰奎宁酸通过下调胰岛素/胰岛素样生长因子信号（IIS）通路来诱导抗衰老。从川断续的甲醇提取物中分离得到6种咖啡酰奎宁酸衍生物，6个化合物均可有效清除自由基1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH），还抑制Cu2+介导的低密度脂蛋白（LDL）氧化，在预防动脉粥样硬化疾病的发展中发挥作用［53］。

4 小结

咖啡酰奎宁酸常见的分离及检测方法包括紫外分光光度法、高效液相色谱、液质联用色谱法和毛细管电泳法等。除此，李丽丽等［54］对单咖啡酰奎宁酸和二咖啡酰奎宁酸的位置异构体分别进行液相色谱分析和不同碰撞能下的二级质谱分析，结果可通过377/163的强度比值可区分其位置异构体。随着技术发展，检测方法不仅集中在化合物的定性定研究，还应多多关注药用植物中咖啡酰奎宁酸类化合物结构的分析。与代谢物相关的生物活性包括抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、神经保护、调节血糖血脂、抗肿瘤、护肝等。抗病毒作为近年来的研究热点，常用的抗病毒药物银花感冒颗粒等，以新绿原酸、绿原酸、3，5-二-O-咖啡酰奎宁酸、4，5-二-O-咖啡酰奎宁酸等咖啡酰奎宁酸成分为主要化学成分［55］。咖啡酰奎宁酸抗病毒研究可作为一个突破方向，对未来咖啡酰奎宁酸类的临床研究具有深远的意义。咖啡酰奎宁酸类广泛应用于食品、药品、保健品等多个行业领域。笔者整理了药用植物中咖啡酰奎宁酸类化合物的相关研究，如大宗药材金银花、牛蒡，新资源雪莲细胞培养物等，为药用植物中咖啡酰奎宁酸类进一步研究、新药的开发及相关行业应用提供理论依据和参考。

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（收稿日期：2022-08-04 编辑：陶希睿）