骨髓增生性疾病所致门静脉海绵样变性1例报告

韩 冰, 涂传涛

同济大学附属上海市第四人民医院消化内科, 上海 200434

1 病例资料

患者男性,64岁,因“乏力1周,黑便3天”于2021年11月22日收入本院。患者于1周前无明显诱因下出现乏力,未重视未就诊,3天前进食辛辣食物后出现中上腹不适,后解黑色糊状便,每天2次,每次约200 mL,头晕乏力较前加重,无畏寒发热,无恶心呕吐,无呕血,无腹痛。患者20年前有胃溃疡伴出血病史,曾行胃镜检查明确,保守治疗后好转,曾因胃溃疡穿孔行修补手术治疗。既往否认慢性病史,否认肝炎、结核、吸烟嗜酒以及特殊服药史。患者于入院前查血常规:白细胞 16.53×109/L,红细胞 2.91×1012/L,血红蛋白 83 g/L,血小板 531×109/L,C反应蛋白 1.12 mg/L。急诊予以抑酸护胃补液支持等治疗。患者入院后查体:体温36.5 ℃,脉搏80次/min,呼吸频率18次/min,血压120/83 mmHg,指氧饱和度98%(不吸氧)。神清,精神可,贫血貌,皮肤巩膜无黄染,无肝掌蜘蛛痣,浅表淋巴结未触及肿大,颈静脉无怒张,心肺听诊无明显异常,腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未及,肠鸣音4次/min,双下肢无水肿。

诊疗经过:患者入院后完成胃镜检查,结果提示食管胃底静脉曲张(Lei-Lgf,D1.5,Rf2),慢性非萎缩性胃炎伴胆汁反流,十二指肠球部溃疡(S2)(图1)。复查血常规:白细胞 10.30×109/L,中性粒细胞百分比 82.30%,红细胞 2.19×1012/L,血红蛋白 64 g/L,血小板 282×109/L,C反应蛋白 1.79 mg/L,网织红细胞 6.2%。凝血功能:凝血酶原时间13.8 s,余正常,D-二聚体(-),肝炎病毒标志物(-),肿瘤标志物(-),自身抗体(-)。因考虑门静脉高压所致上消化道大出血,故予以禁食、抑酸、降低门静脉压力、输血以及补液支持治疗,患者出血逐渐得到控制。门静脉增强CT提示门静脉海绵样变,肝左叶体积缩小,肝左叶胆管少许扩张,右叶钙化灶;具体可见门静脉主干显示不清,门静脉结构紊乱,见多发分支及分支显示较为扭曲扩张,食管下段、胃左静脉、脾静脉、肠系膜上静脉曲张(图2)。因患者影像学检查无肝硬化证据,且入院前血常规提示血小板明显升高,故高度怀疑非肝硬化性门静脉高压(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH)所致上消化道出血,病因可能为血液系统疾病所致高凝状态。患者肝穿刺活检提示小叶结构完好,肝细胞排列整齐,肝窦清晰可见,小叶内未见肝细胞变性和坏死,门管区轻度炎症,门静脉饱满、扩张,网状纤维染色(Reticulin)和Masson染色显示网状支架结构完好,HBsAg(-),HBcAg(-),Copper(-),Perls blue(-),CK7和CK19免疫标识显示门管区小胆管无异常,进一步排除了肝硬化,证实了NCPH。另外基因检测发现JAK-2 V617F发生突变,骨髓穿刺活检提示骨髓造血组织增生性病变(图3),考虑骨髓增殖性肿瘤,倾向早期原发性骨髓纤维化。患者静脉曲张破裂出血药物治疗已控制,但再出血风险极大,经过多学科协作诊疗后决定行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗,但术中发现门静脉阻塞严重未能完成TIPS,从而改为部分脾栓塞联合抗凝治疗,因不能耐受非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blocker, NSBB)类药物,故未服用该类药物降低门静脉压力。针对患者慢性骨髓增殖性肿瘤,暂未行特殊治疗。距首次就诊11个月后随访,患者病情稳定,日常生活不受影响,未再出现消化道出血,继续服用抗凝药物,多次复查血常规提示血小板基本在正常范围内。

注:a,食管数条纵行静脉曲张充盈;b,胃底静脉曲张球伴表面糜烂。图1 胃镜结果Figure 1 Gastroscopic results

注:a,门静脉海绵样变性;b,腹腔多发分支血管扭曲,脾肿大。图2 门静脉增强CT结果Figure 2 Portal vein enhanced CT results

2 讨论

NCPH占门静脉高压原因的不足20%,是一组病因复杂的异质性门静脉疾病,由骨髓增生性疾病所致门静脉海绵样变性从而引起门静脉高压症候群更为罕见,且治疗方法十分棘手。本病例开拓了视野——对于NCPH患者需考虑血液系统疾病所致高凝状态。

近年来NCPH逐步受到重视,本质上主要是血管性疾病,其病因包括特发性门静脉高压、门静脉血栓形成、布加综合征、肝血吸虫病、先天性肝纤维化、骨髓增生性疾病,还包括一些自身免疫、免疫缺陷综合征等疾病[1]。与肝硬化相比,NCPH预后良好,临床表现为反复的静脉曲张破裂出血、脾脏中重度肿大伴或不伴有脾功能亢进以及腹水,而黄疸、肝性脑病、肝肺综合征或肝肾综合征等严重并发症较少见,肝功能一般正常或接近正常[2-3]。NCPH诊断较为困难,目前尚无统一诊断标准,临床上主要通过排除性诊断[4],该病例中的患者以上消化道出血起病,肝功能基本正常,胃镜提示食管胃底静脉曲张,且胃底曲张静脉团可见糜烂破溃口,影像学可见门静脉分支多处静脉曲张,存在门静脉高压很容易想到是肝硬化失代偿表现,但患者影像学上无肝硬化征象,肝穿刺活检也排除了肝硬化的诊断,并且提示了门静脉海绵样变,因此该例患者NCPH诊断明确。

对于NCPH患者寻找其病因是决定治疗的关键,从病因分析,引起NCPH的一个重要原因是肝外门静脉血管阻塞(extra-hepatic portal vein obstruction, EHPVO),任何可以导致EHPVO的疾病均可引起门静脉海绵样变性,根据Baveno Ⅵ指南[5],EHPVO是一种肝血管病,表现为肝外门静脉主干阻塞,伴或不伴有肝内门静脉分支、脾静脉、肠系膜静脉等被累及,其发病机理在于门静脉血栓的形成,而急性门静脉血栓发生6～20天后,围绕在门静脉主干周围逐渐形成大量的侧支循环,可以在肝门部形成血管海绵样变性[6],因此可以认为门静脉海绵样变性是门静脉栓塞后的继发表现。门静脉血栓的形成与一些局部或全身的高凝因素有关,全身高凝状态主要是一些先天或获得性的凝血功能紊乱,包括骨髓增生性疾病、凝血酶原基因G20210A突变、抗磷脂抗体综合征、恶性肿瘤、凝血因子缺乏、JAK-2基因V617F突变、口服避孕药、阵发性睡眠性血红蛋白尿、高同型半胱氨酸血症、凝血因子V基因莱顿(Leiden)突变和亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等[7]。所以对于门静脉海绵样变性的患者需要高度怀疑血液系统疾病,基因检测和骨髓穿刺是明确病因的重要方法,本病例患者在入院前血常规提示血小板升高,可以从一定程度上提示存在血液系统疾病以及高凝状态,但入院后血小板在正常范围内,这就给临床判断病因带来了困难,考虑可能与补液后血液稀释相关。患者的基因检测发现JAK-2 V617F发生突变,骨髓穿刺考虑骨髓增殖性肿瘤,倾向早期原发性骨髓纤维化。骨髓增殖性肿瘤是一组克隆性造血干细胞性疾病,特点是骨髓某系细胞恶性增殖为主伴有其他系造血细胞不同程度受累,最终导致骨髓衰竭,临床以真性红细胞增多症、原发性血小板增多症以及原发性骨髓纤维化最为多见,此类患者外周血中的细胞过度增殖,引起血液黏稠淤滞,从而诱发血栓事件的发生,骨髓增殖性肿瘤患者中发生血栓的比例约为20%[8],2005年发现的JAK-2 V617F突变成为骨髓增殖性肿瘤的主要发病机制,国内外的研究[9-11]表明35%～57%的原发性骨髓纤维化患者存在JAK-2 V617F突变。原发性骨髓纤维化是由异常造血干细胞的克隆性增殖,导致进行性骨髓纤维化的一种BCR-ABL1阴性的骨髓增殖性肿瘤,以骨髓纤维组织增生、髓外造血、贫血、肝脾肿大、体质性症状、进展为白血病和生存期缩短为特点[12]。原发性骨髓纤维化患者的预后判断需综合临床和遗传学两部分的因素,危险程度越高其中位生存期越短。门静脉海绵样变性多在门静脉血栓形成后出现,局部因素容易考虑到,全身因素如血液系统疾病引起的高凝状态往往会被忽略,同时门静脉高压所致脾功能亢进以及补液后的血液稀释可能导致血小板计数失去准确性,对于发现潜在血液系统疾病造成困难,因此进一步完善骨髓穿刺活检十分有必要。结合本例患者的基因检测和骨髓穿刺结果明确诊断为原发性骨髓纤维化伴有JAK-2 V617F突变,引起高凝状态,内脏血栓形成,形成门静脉海绵样变性,进一步引起门静脉高压。

对于门静脉海绵样变性的治疗目前尚无统一共识,治疗的核心包括病因、抗凝以及门静脉高压相关并发症的治疗和预防,慢性EHPVO是否给予抗凝治疗目前尚无定论,根据Baveno Ⅵ指南[5],若患者存在某些促凝因素,反复发生血栓则推荐其长期抗凝,若无潜在的高凝状态,则少有证据支持抗凝治疗。对于门静脉高压的治疗,急性静脉曲张破裂出血的治疗首选内镜,当内镜治疗失败时,则可考虑TIPS、外科分流或断流手术;食管胃底静脉曲张一级预防采用NSBB还是内镜下治疗目前尚无定论,预防再出血方面有证据表明NSBB和内镜治疗效果相同。目前不建议对孤立性脾肿大采取手术治疗,但出血伴显著脾肿大患者可考虑进行分流或断流联合脾切除手术。对于原发性骨髓纤维化治疗方案的选择主要是基于预后评分系统分组,当前用于原发性骨髓纤维化的药物只能改善临床症状,如针对贫血可以应用糖皮质激素、雄激素、促红细胞生成素和沙利度胺,针对脾增大可以应用羟基脲和芦可替尼,或者进行脾区放射治疗,而异基因造血干细胞移植被认为是唯一可能治愈疾病的方法。该患者病因为原发性骨髓纤维化,存在高凝状态,合并上消化道大出血以及脾肿大,故需积极控制原发疾病,改善门静脉高压所致相关并发症,推荐抗凝治疗,同时患者腹腔广泛静脉曲张,在控制急性出血的基础上可以应用TIPS降低门静脉压力,TIPS失败后改为部分脾栓塞也是合理的。因此需在充分了解患者病情及掌握各种治疗方式最佳适应证的基础上,采用个体化综合治疗策略,以使患者治疗获益最大化。

伦理学声明:本例报告已获得患者/患者家属知情同意。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明:韩冰负责课题设计,资料分析,撰写论文;涂传涛负责拟定写作思路,收集资料,指导撰写文章并最后定稿。