抽动障碍儿童血清S100β 蛋白水平检测及其临床指导意义

张海娥，张海燕，汪珍珍，刘 静，姚化军，尹 雪

（1.锦州医科大学武汉科技大学附属孝感中心医院研究生培养基地，辽宁 锦州 121001；2.武汉科技大学附属孝感市中心医院儿科，湖北 孝感 432100）

抽动障碍是儿科较常见的一种神经精神疾病，起病于儿童时期，以抽动障碍为主要临床表现[1]。根据抽动障碍患者的临床表现及持续时间可分为三种类型：短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍（运动或发声抽动）和多发性抽动症[2]。抽动障碍患者起病年龄为2～21 岁，有临床流行病学调查发现抽动障碍男性明显多于女性[3]。目前抽动障碍确切的发病原因以及发病机制尚不清楚。有研究认为可能是遗传因素、生物因素、脑功能异常和环境心理等因素相互影响的综合作用结果[4]，中枢神经递质失衡、纹状体多巴胺活动过度或者突触后多巴胺受体超敏感为其发病机制的关键环节。对于抽动障碍的诱发或者加重因素，大多文献报道认为，患者有紧张、疲劳、压力、焦虑等情绪或伴有感染相关性疾病的时候[3，4]，抽动症状会有所加重，但在精神集中、心情放松、舒适环境中，抽动发生的频率会降低或者不发生[5，6]。

S100β 蛋白是一种钙结合蛋白，被认为是星形胶质细胞活化和脑功能障碍的标志物。也有研究表明S100β蛋白在诊断脑损伤等神经系统损伤性疾病中具有特异性作用[7，8]。抽动障碍儿童血清S100β蛋白水平是否存在变化是未知的。本研究拟通过检测抽动障碍患儿血清S100β 蛋白的变化，以及与健康儿童相比较，研究S100β 蛋白与儿童抽动障碍的关系及其临床指导意义。现报道如下。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象

选取2021年3月至2022年1月在孝感中心医院门诊诊治并确诊为的抽动障碍患者92 例作为病例组，以及同期健康查体儿童40例作为对照组。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 病例组纳入标准 年龄7～14 岁；根据《美国精神疾病诊断与统计手册》第5 版（DSM-5）进行诊断，确诊人数作为病例组，并采用YGTSS 评估病例组病情严重程度，分两个部分，总分100分。第一部分包括抽动次数、频率、强度、复杂性和对正常生活的干扰情况，得分0 ～50 分；第二部分为抽动对患儿造成的功能损害，该部分包括对心理、家庭生活、社交、学习或工作造成的影响，得分0 ～50分。按得分情况将病情严重程度分为3 个等级：轻度（＜25 分）、中度（25 ～49分）、重度（≥50分）。

对照组纳入标准：年龄7～14岁；排除抽动障碍及其他神经精神疾病；肝肾功能无异常；无其他遗传、心血管、血液系统等恶性疾病；近1 个月未使用免疫调节剂、抗生素及肾上腺皮质激素等药物。

1.2.2 排除标准 确诊前半年内口服过抗精神病、抗癫痫药等药物；合并先天性遗传疾病、心血管及内分泌异常疾病、肿瘤等其他严重疾病；近期有脑外伤及神经损伤；未按时随访。

1.3 试验方法

取对照组及病例组治疗前外周血5 mL，先检测病例组与对照组血清S100β 蛋白水平，再采取病例组治疗后（均只给予可乐定透皮贴片治疗）第3个月外周血5 mL检测血清S100β蛋白水平。

按S100β 蛋白试剂盒说明进行试验操作，采用化学发光免疫分析法；仪器：新产业生物MAGLUMI 4000PLUS 化学发光免疫分析仪。所有检测过程均由我院核医学科医师规范化完成。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件包进行处理分析。计量资料首先进行正态分布检验，如为正态分布，则用采用（±s）表示，组间比较用两样本均数t检验；如为非正态分布，则用中位数表示，组间比较用秩和检验；计数资料以[n（%）]表示，利用χ2检验。检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

对照组7～10 岁21 例，其中男性13 例、女性8例；11～14 岁19 例，其中男性12 例、女性7 例。病例组92 例，7～10 岁65 例，其中男性36 例、女性29 例；11～14 岁27 例，其中男性20 例、女性7 例；病例组又分为3组，轻度组30例、中度组36例，重度组26例。

如图1 所示，正常儿童及抽动障碍患者血清S100β 蛋白水平均随年龄的增大而呈现下降趋势，对照组S100β 蛋白水平较病例组高，S100β 蛋白水平随年龄分布呈现偏态分布。

图1 对照组与病例组血清S100β蛋白在不同年龄层的分布情况

2.2 试验结果分析

如表1 所描述，对照组两个年龄阶段中位数分别为0.17 ng/mL、0.11 ng/mL；病例组两个年龄段中位数分别为0.23 ng/mL、0.19 ng/mL。故病例组两个年龄阶段治疗前血清S100β 蛋白比对照组整体升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 对照组与病例组治疗前血清S100β蛋白水平（ng/mL）

如表2 所示，治疗前与治疗后血清S100β 蛋白变化差异有统计学意义（P＜0.05）。抽动障碍患者中同一年龄阶段治疗后血清S100β 蛋白水平均低于治疗前。随着严重程度的分度增加，血清S100β 蛋白水平整体趋势升高，其中重度组最高。对比治疗前，治疗后的重度病例组血清S100β 蛋白水平下降也相对明显。

表2 病例组治疗前后血清S100β蛋白变化情况（ng/mL）

3 讨论

近年来，抽动障碍的发病率逐年上升，正成为危害儿童健康的常见的神经发育障碍之一[10]。中枢神经系统细胞可合成分泌一种钙结合蛋白——S100β蛋白，是神经系统的特异性蛋白，有营养神经元生长的作用，对于儿童神经系统的发育有重要的作用[11]。儿童神经系统发育是一个非常复杂的动态过程，涉及几个早期神经发育过程，例如神经回路的形成和细化等。S100β蛋白对中枢神经系统的胶质细胞有高度特异性。星形胶质细胞在神经元的空间分布、突触网络的形成、神经递质的释放和免疫反应中起支持作用。而且，星形胶质细胞与癫痫、偏头痛、脑白质病变、炎性脱髓鞘疾病、感染、脑损伤、神经退行性疾病、精神分裂症等多种疾病的发病机制有关[12]。S100β蛋白也是S100蛋白家族中被研究最多的有关神经系统的因子，被认为是近些年来该组织的特异性蛋白。神经影像学研究证实了皮质-基底节区和皮质-皮质通路成熟加速和延迟的理论，这种异常的连通性可能反映了基本神经发育过程的异常[13]。目前，S100β 蛋白被认为起作用的方式有自分泌、旁分泌或者内分泌方式，其作用取决于其局部浓度。S100β蛋白的浓度和细胞的状态决定了细胞外S100β蛋白是发挥营养作用还是毒性作用，其中较低浓度（纳摩尔浓度）的作用是有益的，而较高浓度（微摩尔浓度）对人体发生有害影响。S100β 蛋白在正常浓度下，能够刺激神经突生长，促进神经胶质细胞增殖，在神经细胞成熟以及神经胶质细胞增殖过程中发挥神经营养活性作用，提高发育过程中各系统神经元的存活率[14]。S100β蛋白细胞外水平的升高已被证明会导致神经元功能障碍或细胞死亡，因为炎症反应会刺激星形胶质细胞和小胶质细胞产生促炎细胞因子，接着细胞外Ca2+水平增加和NO激活，促进谷氨酸诱导的神经元死亡，诱导脂质稳态紊乱和细胞周期阻滞，上调诱导型一氧化氮合酶及诱导一氧化氮释放，导致神经元和胶质细胞的一氧化氮依赖性死亡，整个过程具有危害性[15]。抽动障碍患者的神经组织存在持久的炎症变化，神经炎症模式可能揭示免疫介导过程以及与神经元成熟和功能改变之间的直接和间接联系[16]。相关研究表明，S100β 蛋白有不同的作用可能依赖于晚期糖基化终末产物受体，随S100β 蛋白水平变化而变化，可能导致促炎基因的激活，但关于如何发挥其生化特性仍有很多未知[17]。在脑损伤后，激活的星形胶质细胞过量生产S100β蛋白，从而增加了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，神经元细胞的死亡及S100β蛋白的释放可以刺激氧化应激的相关酶类和促炎症因子的产生[18]。因此，也有研究证明S100β 蛋白也是脑损伤的生化标志物，与脑损伤程度及预后密切相关。而且S100β蛋白稳定性相对较好，其浓度值的检测对临床上判断神经组织疾病的病灶大小情况、治疗效果和判断患儿的预后等有辅助作用[19，20]。有研究表明[21]S100β 蛋白在众多神经系统损伤性疾病中有表达上调，S100β 蛋白不仅作为一些神经障碍疾病损伤的生物标志物，而且可以作为一个重要的潜在治疗靶点。

也有学者进行相关临床研究后发现抽动障碍患儿血清S100β 蛋白明显升高，其中1～3 岁年龄层血清S100β 蛋白水平最高，之后其浓度平缓下降[22]。也有研究发现3～6 岁年龄层血清S100β 蛋白水平差异无统计学意义[23]。故本次研究进行过程中已排除相应年龄阶段患者。本次研究中给予抽动障碍患者可乐定透皮贴治疗。可乐定透皮贴片是一种选择性α2 受体激动剂，可作用于蓝斑核，抑制去甲肾上腺的反应系统，从而减少去甲肾上腺素的释放，使得抽动症状缓解[23～24]。然而，α2 受体主要分布在脑干的去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，星形胶质细胞在突触网络的形成中起支持作用[25，26]。因此，我们可以考虑将S100β 蛋白作为一种合理的治疗靶点，在神经疾病或者非神经疾病的病因、靶组织和症状上具有异质性，S100β 蛋白的作用为这些疾病的治疗提供了新的线索。

本研究中，病例组男性多于女性，7～10 岁抽动障碍患者多于11～14 岁患者，符合抽动障碍疾病分布特征。本次研究结果显示，在不同的年龄阶段S100β 蛋白水平不同，整体趋势呈现下降的趋势。S100β 蛋白的表达水平与其年龄变化具有相关性，即随着年龄的增长，血清里S100β 蛋白表达有下降趋势。因此，在进行与S100β 蛋白有关的研究中需要充分考虑年龄对试验结果的影响。抽动障碍患者血清S100β 蛋白浓度高于同年龄健康儿童，重度组血清S100β水平高于轻度组、中度组，且在治疗后重度组血清S100β蛋白水平下降相对明显。所以在重度抽动障碍患者治疗过程中，可检测血清S100β蛋白的水平变化情况来观察治疗效果。而且，在抽动障碍治疗过程中，对于患有轻度抽动障碍的患者，首先建议提供医学教育和心理支持，可以给予适当观察和定期随访。至于中、重度抽动障碍患者的治疗可首先运用非药物干预治疗，若效果欠佳，再将行为治疗与药物治疗相结合。而且，在整个治疗过程中都可以给予医学教育和心理支持。

本研究也有不足之处，例如纳入样本量过少、检测指标相对单一，还有年长、病程长的抽动障碍患者在发生抽动障碍后，企图隐藏或掩饰发生过抽动，家属不能及时发现，使抽动障碍确诊变得复杂和难以识别。对于抽动障碍的治疗效果更客观的检测手段，需要更多的试验去进一步探索研究。