不同侵袭程度原发性肺淋巴上皮样癌的CT特征及临床病理表现

黄鑫坤,罗纯,肖妮,徐志锋,潘爱珍,高明勇

原发性肺淋巴上皮样癌(pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma,pLELC)是一种原发于肺部罕见的恶性肿瘤,约占中国所有肺癌<1%[1]。1987年由Begin等首次报道并命名为淋巴上皮瘤样癌;2015年WHO分类将其归为其他及未分类癌[1,2],而2021版WHO分类中将其归为鳞癌的一种特殊类型,并将其重命名为淋巴上皮样癌。在组织学上与鼻咽未分化癌相似,可发生在鼻咽以外的器官,部分学者认为其发生与EB病毒感染有关;其治疗、影像表现及预后与常见的肺腺鳞癌及大小细胞癌均有所区别[2]。由于疾病的罕见发生,既往研究表明pLELC在影像表现上缺乏统一认识。本文收集了2008 年1月-2021年12月本院经病理组织学证实的103例pLELC患者的术前CT影像表现、临床资料、病理及免疫组化资料等,重点分析可切除型及晚期不可切除型患者的不同影像表现,旨在提高对该病的认识及诊断,从而为临床的治疗方案提供参考。

材料与方法

1.一般资料

本研究经本院伦理委员会批准。通过检索本院电子病历系统,回顾性收集2008年1月-2021年12月经病理组织学证实的103例pLELC患者,并排除鼻咽癌肺转移及其他部位原发性恶性肿瘤转移。排除标准:①鼻咽部和其他部位淋巴上皮样癌或其他恶性肿瘤病史;②影像检查前已经接受过活检/放化疗或其他治疗;③胸部CT图像质量不能满足影像学诊断要求。根据国际肺癌协会第八版TNM分期将103位患者分为可切除组(Ⅰ期～ⅢA期,62例),晚期不可切除组(ⅢB期～Ⅳ期,41例)。

2.检查方法

采用Philips iCT 256层、Toshiba Aquilion 64层及GE Revolution 256排CT进行胸部CT平扫和增强扫描。103例患者均行胸部螺旋CT平扫,88例行胸部CT平扫+增强扫描。扫描参数:管电压120 kV,自动管电流技术50～150 mA,准直16×0.5 mm或64×0.625 mm,视野320 mm×320 mm,重建层厚1～3 mm,层间距1～3 mm。扫描范围为胸廓入口处至双侧肾上腺水平。采用高压注射器经肘前静脉团注非离子型碘对比剂(优维显,300 mg I /mL),剂量1.5～2.0 mL/kg,总量约60～80 mL,注射流率2.0～3.0 mL/s。

3.图像分析

由1名主治医师(10年诊断经验)和1名副主任医师(15年诊断经验)分别阅片并对图像进行评价,意见不同经讨论达成一致。影像学征象包括:①病灶位置/分型,中央型(病灶累及段支气管及其以上)和周围型(病灶累及段支气管以下);②病灶是否近中线,近中线的标准设定为冠状位最大密度投影(MIP)图像肺窗下将肺野三等分为内、中、外带,病灶主体位于内带者(图1a);③病灶大小(长径×短径);④形态(圆形或类圆形/不规则形,图2);⑤毛刺征(图3);⑥分叶征;⑦有无钙化、坏死、空泡/空洞(图4a、b、c);⑧血管包埋及血管贴边(图5a、b); ⑨晕征(病灶边缘磨玻璃密度影,且不为压迫及累及支气管所致的阻塞性炎症(图6a、b);⑩紧贴/牵拉胸膜(包括边缘、纵隔胸膜及叶间胸膜;如图7a、b),与胸膜无关;密度及强化方式(均匀、不均匀),实性强化差值(实质期CT值-平扫CT值)<20 HU轻度强化、20～40 HU中度强化、>40 HU明显强化[1,3];有无合并肺不张或阻塞性炎症;有无纵隔和/或肺门淋巴结肿大或明显淋巴结转移,以淋巴结短径>10 mm[1,3-5]为淋巴结肿大标准,如出现明显坏死、囊变及其他恶性征象考虑转移;是否存在远处转移。

图1 a)病灶主体位于内带,定义为近中线;b)病灶主体位于中带;c)病灶主体位于外带。 图2 a)病灶为类圆形;b)病灶为类圆形;c)病灶为不规则形。 图3 毛刺征。 图4 a)钙化;b)坏死;c)空泡/空洞。 图5 a)血管包埋征;b)血管贴边征。 图6 a)晕征;b)晕征。 图7 a)紧贴胸膜;b)胸膜牵拉征。

4.病理组织学诊断和免疫组化分析

组织标本均经过10%中性福尔马林溶液固定,常规脱水、石蜡包埋、切片,HE 染色,光镜观察。采用EnliVision二歩法进行免疫组织化学染色,选用抗体包括EBER(72)、ttf-1(76)、Napsin A (49)、Alk(46)、CK5/6(18)、CK7(33)、P40(60)、P63(74)、Ki-67(38)、CK(59)、P53(17)等。EB病毒编码的核糖核酸(Epstein Barr virus encoded RNA)原位杂交染色采用过氧化酶系统DAB显色,以阳性信号定位于肿瘤细胞核为结果阳性。根据2021年WHO胸部肿瘤病理学分类标准明确诊断为pLELC,并排除鼻咽癌肺转移及其他部位原发性恶性肿瘤转移。

结 果

1．患者一般资料

103例pLELC患者中,男45例,女58例。年龄27～82岁,平均(55.74±10.64)岁。广东/广西常住居民有95例,约占92.2%;所有患者中25例(24.3%)患者存在吸烟史,11例(10.7%)患者目前(近1个月)仍有吸烟;6名(5.8%)患者有肿瘤家族史。其中60例患者出现咳嗽、咳痰症状,33例患者为体检发现,13例患者胸痛,8例患者气促,1例咳血,1例发热,1例杵状指,1例皮肌炎。术前18名患者进行了EB病毒定量检测,阳性14例(77.8%)。

2．CT表现

103例患者中可切除组(a组,62例)病灶均为单发病灶,不可切除组(b组,41例)中27例为单发病灶,14例为多发病灶。病灶/主体病灶位置分布:左肺上叶18例(a/b=12/6),左肺下叶30例(a/b=19/11),右肺上叶5例(均为b组),右肺中叶29例(a/b=18/11),右肺下叶17例(a/b=8/9),左肺门3例(均为b组,其中1例为左主支气管管壁明显增厚),右肺门1例(b组);余各组病例影像征象及表现如表1所示。

3．手术、病理组织学结果和免疫组化分析

103例患者中47例行根治性肺叶切除及淋巴结清扫术(图8),56例穿刺活检;切除/穿刺标本行常规固定并HE 染色、免疫组织化学染色。病理由2名病理科副主任医师按照国际肺癌研究协会2021年WHO版肺肿瘤分类诊断。pLELC大体病理多呈灰白或灰黄,质软、中或硬,境界较清,可伴有坏死或钙化。镜下肿瘤呈不规则团块状或巢状排列,癌细胞呈合胞体状聚集成堆,片状或巢状排列,细胞核呈空泡状,核仁明显红染,其间可见不同程度淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维性间质包绕,并可见丰富血管。按照2021年WHO 分类认为原位杂交EBER阳性被认为是理想的诊断标准,尤其在亚洲患者中超过90%的病例中发现EBER阳性染色,但因为 EBV阴性淋巴上皮癌仍会发生,所以在新的标准下,EBER阳性不是诊断的必要条件[4]。另外观察到病灶周围亦可见较多淋巴细胞及浆细胞浸润。

图8 女,66岁偶有咳嗽,少量白色粘液痰,无胸闷胸痛。a)MSCT图像示右下肺纵隔旁近胸膜处等密度结节,密度较均匀,平扫CT值约39.8 HU;b)增强扫描可见中度强化,CT值约70.5 HU;c)病灶边缘可见少许“晕征”;d)镜下肿瘤细胞呈巢片状生长,细胞核呈空泡状,胞界不清,间质内见较多淋巴细胞、浆细胞浸润,未见脉管内癌栓及神经纤维侵犯,肿瘤紧邻胸膜(HE,×400);e)病灶周围肺组织可见较多的淋巴细胞及浆细胞环绕(HE,×100);f)免疫组化示CK(+),P40(+),TTF-1(小灶+),原位杂交示EBER(+),特殊染色示弹力纤维染色显示癌组织侵犯局灶脏层胸膜(×400)。

免疫组化结果(括号内为阳性比例):EBER(阳性71/73)、ttf-1(7/76)、Napsin A (1/49)、Alk(d5f3)(1/46)、Alk(n)(0/12)、CK5/6(17/18)、CK7(3/33)、CK56(0/24)、P40(57/60)、P63(74/74)、Ki-67(38例≥10%:10%～25% 5例,25%～50% 16例,≥50% 17例)、CK(59/59)、P53(16/17:阳性未定量9例,10%～25% 1例,25%～50% 1例,≥50% 5例)、Syn(0/23)、Cga(0/24)。

讨 论

自1987年首次报道以来,pLELC鲜有报道;虽然2021年WHO肺肿瘤分类中将其归类为肺鳞癌的一种特殊类型,但pLELC治疗方式及预后均与常见的鳞癌和腺癌有所不同[3,6-8]。与以往研究相似,本组患者中男女发病率相近,以中年为主(55.74±10.64岁)[1,7-10],表现出明显的地域特性,约92%发生在“两广地区”(广东/广西)居民,这可能与EB病毒感染有一定关系[1,4,7,10,11],也提示不同人种的人群易感性存在差异。本组病例中术前进行EB病毒定量检测的患者较少,但是也反应出较明显的阳性率(77.8%);这和以往研究一致,但也表明临床医生对该病的认识尚有欠缺[12]。该病的另一特点是与吸烟史(24.3%)关系不大,这与肺腺鳞癌常见病因不同,吸烟可能不是肺淋巴上皮瘤样癌的主要致病因素;这与既往研究结果相符[3,4,13,14]。既往研究表明,pLELC患者的生存期较其他类型肺癌更长[12,15,16],EBV病毒DNA浓度[15]及肿瘤分期[6]被认为是患者预后的独立预测因子;早期手术为主要治疗手段,晚期患者PD-1可能成为提高患者预后的唯一手段[12,17]。

目前关于pLELC的影像表现的研究尚少,且对该病的影像表现认识不一;多数研究以单发周围型结节/肿块为主[2,3,18],也有研究表明中央型和周围型差异不大[1,10,13]。本组研究中可切除组病灶多表现为周围型(58/62,93.5%),而不可切除组中央型及周围型差异不明显(20 vs. 21);并随着肿瘤侵袭性的增强,不可切除组更易出现支气管累及(26/41,63.4%)和阻塞性炎症(34/41,82.9%)。这可能提示随着病灶的进展,病灶向段及以上支气管侵犯更明显,这可能也是导致以往研究中肿瘤分型(中央型及周围型)结果不同的原因;Ooi等[19]研究也认为病变部位和大小的明显差异在于疾病阶段的不同。Han等[20]研究中病灶多表现为位于肺野外周的结节;而Mo等[5]报道的病变多表现为位于胸膜旁分叶状肿物;在本组研究中,不论可切除组还是不可切除组,多数pLELC病例为近中线结构(a组53.2%;b组92.7%),向中线浸润表现的更明显,更易出现血管、支气管受侵、破坏,这与部分研究相似[1,13,19,21]。笔者认为出现这个征象可能是因为该病的病理特点是淋巴上皮样癌的肿瘤间质有大量的淋巴细胞和浆细胞浸润,肺的淋巴回流大部分呈向心性,肺部淋巴细胞及淋巴结分布沿支气管血管束向肺门逐步增多,以肺野内带占比较大[17];Ooi等[19]及Mo等[5]报道认为肿瘤越靠近中央恶性程度越高,这可能提示随着疾病的进展,该病表现出明显的嗜淋巴性(向心性)。

相比肺腺鳞癌,pLELC早期一般不侵犯支气管,但较易侵犯胸膜;本组患者中可切除组与胸膜关系密切者占比75.8%(47/62),不可切除组则达85.4%(35/41),总体占比79.6%(82/103)。既往部分研究也发现此特点[7,11,16],Mo等[5]推测pLELC可能最先起源于与胸膜接触的外周小结节,并且该结节缓慢向肺中心区域生长。笔者认为这可能是由于pLELC起源于肺间质淋巴系统,而肺外周的淋巴回流为离心性回流,先横行到胸膜,然后再到肺门淋巴结[17,22]。胸膜牵拉征的动力来源于肿瘤间质中大量纤维母细胞及以Ⅰ型胶原纤维为主的间质纤维增生形成的瘢痕收缩力,良恶性病灶原理相似,但对肺外周支架的破坏不同[22];有学者则推测pLELC具有一定恶性的生物学行为,但其恶性程度低于肺腺鳞癌,所以病灶易侵犯胸膜,使胸膜增厚逐渐延伸,但较少直接导致胸膜不均匀增厚或突破胸膜向外生长[1,5,15]。

本组病例中发现可切除组病灶多表现为圆形或类圆形(37/62,59.7%)的结节/肿块且多伴局部“晕征”(41/62,66.1%)。早期病灶普遍表现比较圆,这可能与其恶性程度不高,其生长和对周围结构的侵袭性相对较弱,不足以因生长速度较快受到周围结构制约而形成“分叶征”[16,24]。“晕征”指围绕在实性结节/肿块周围的磨玻璃样衰减区;主要病理改变为肺泡内的炎性渗出/纤维性改变及在肺泡间隔和支气管血管旁间质中慢性炎性细胞浸润[25,26],众多疾病包括炎性结节、结节病等均可以出现此征象,炎性结节外边界不清可能因其炎症细胞及渗出物未破环肺组织的正常结构,因而晕环外边界和周围正常肺组织结构界限不清[26]。而本研究病理上也证实病灶肿瘤边缘可见较明显的炎症细胞浸润,且肿瘤瘤体内可见大量的淋巴细胞浸润在肿瘤细胞之间,不易出现坏死、囊变及钙化。黄雁[1]及施豪波等[7]的研究也表明病灶周围易出现磨玻璃密度影/“晕征”表现;其形成机制可能是肿瘤间质及肿瘤边缘均伴有大量淋巴细胞浸润[20,27]。上述征象可作为pLELC与肺腺鳞癌的鉴别点,均有助于该病的早期诊断。

部分研究认为pLELC 具有血管包裹的特征性表现,“血管贴边征”为紧贴瘤体边缘的点状或条状明显强化血管影,发生机制认为是肿瘤推压周围血管所致,但不累及血管[28];血管包埋征则为肿瘤内可见肺动脉或肺静脉穿行[16]。本研究中可切除组43.5%病灶出现血管漂浮/包埋征,25.8%病灶出现血管贴边征,而不可切除组82.9%病灶出现血管漂浮/包埋征,仅14.6%出现血管贴边征。这可能也说明pLELC早期肿瘤的侵袭性不高,可能具有类似淋巴瘤相似的特点,即易浸润周围结构包埋肺血管及支气管,引起间质增厚、肺泡壁破坏及肺泡腔充盈,但较少侵犯血管[1];而随着肿瘤恶性程度的增加,肿瘤细胞产生的血管生成因子随之增加,诱发肿瘤新生血管及肿瘤供血血管代偿性增多、增粗[18],这可能是晚期病灶出现“血管包埋征”的几率大幅度提高的原因[3,7]。另一方面肿瘤内血管影可能为肿瘤内不成熟的新生血管,而非单纯的包埋肺血管[9],pLELC有明显淋巴浆细胞浸润,而淋巴浆细胞反应常与血管分布增加有关[4]。此外,与Ma等[11]的研究相似,pLELC 中很少见钙化(9/103,8.7%),病灶内的钙化可能是营养不良性钙化[21]。

国内外的报道均认为pLELC常伴有肺门、纵隔淋巴结转移,Ma等[11]及Mo等[5]报道pLELC发生淋巴结转移概率约63.9%及68.2%。本组中可切除组48.4%(30/62)出现淋巴结增大/转移,不可切除组90.2%(37/41)出现淋巴结增大/转移。多数学者认为pLELC患者易发生纵隔和肺门淋巴结肿大,而淋巴结转移在进展期肿瘤中更为常见[1,11,13]。但Yu等[6]认为CT观察到的淋巴结增大较真正的淋巴结转移会明显过高地估计,应该采用正电子发射断层扫描-CT(PET-CT)扫描、支气管超声引导下经支气管针吸或超声内镜引导细针抽吸进行重新评估,以免错过手术机会。这也可能表明肿瘤容易激发淋巴细胞的增生,导致增大淋巴结在pLELC中较普遍地出现[18]。

综上所述,pLELC易发生于中青年非吸烟人群,有明显地域差异(两广地区);可切除pLELC病灶CT表现具有一定的特征性,尤其是近中线结构、圆形或类圆形、有“晕征”并与胸膜关系密切时有一定提示意义,有助于该病的早期诊断;但随着分期的进展,病灶越易向中线结构、胸膜及淋巴结侵犯,并可表现出血管漂浮/包埋、分叶及邻近支气管受累等恶性征象。