乳腺癌新辅助治疗后残瘤灶评估现状及相关问题

洪士开 王舒晗

安徽省肿瘤医院乳腺诊治中心,安徽省合肥市 230088

乳腺癌新辅助治疗(Neoadjuvant systemic therapy,NST)在不降低患者无病生存前提下,提高了乳腺癌手术R0切除机会及保乳手术成功率。新辅助治疗足够疗程后,手术前准确评估残余肿瘤的大小、范围,将有助于精准判断残瘤灶,进而选择合适的手术方法,以减少创伤及局部复发率。目前有临床研究意在筛选出那些NST后病理完全缓解(pathological complete response,pCR)患者避免手术或放疗[1],在这种情形下,术前能够准确地甄选识别真实的pCR患者至关重要。乳腺癌新辅助治疗后残留病灶的准确评估仍比较困难,挑战主要在于如何区分残余肿瘤灶与新辅助治疗所诱导的纤维化;NACT后不同的退缩模式下如何准确评估残余肿瘤范围及定位残余肿瘤?临床实践中影像与病理的评估往往不一致,可能存在影像下的低估、高估,病理下的低估现象。影像与病理的一致性对于残瘤灶的精准评估很重要,特别是当分散的残瘤灶接近于手术切缘时。目前常用评估残瘤灶的方法包括体表纹身、彩色多普勒超声、乳腺对比增强能谱摄影、乳腺磁共振、病理学检查等。

1 临床评估

乳房肿瘤原发灶临床评估方法包括刺青纹身法、参考坐标法、组织标记定位等。前两种主要在乳腺肿瘤上方皮肤上做记号,在彩超引导下在肿瘤四周边缘皮肤上做标记,一般选择6～8点,取点数增多可能增加定位准确性。在彩超引导下于瘤体内放置组织3～4枚标记定位夹便于新辅助治疗结束后定位残瘤灶进行粗针穿刺活检或者切除活检。

手术切除以术前影像评估为基础,详细描述乳腺肿瘤的尺寸和位置,以钟点半径和距离乳头的长度定位肿瘤优于用象限定位。所有发现的残瘤灶均应确保R0切除。NST后最佳手术切缘宽度尚未定论,研究表明,切缘<1mm与>1mm在无病生存和总生存上没有差异[2]。如果选择乳房切除术,建议在诊断活检时放置标记夹定位[3]。在放射影像下获得完全缓解的病例中,放射标记夹可用于准确定位肿瘤床。对于放射完全反应的病例,应将带有标记夹的肿瘤床切除活检。任何术中定位技术都应该被考虑到,精准的标本定位非常必要,它适用于所有标本,包括边缘的修正。需要注意与肿瘤相关的钙化,标记夹可在NACT后用于定位残留病变。

腋窝淋巴结转移瘤灶定位方法包括专利蓝或亚甲蓝染料、活性炭染料、组织标记钛夹、125I放射粒子等。前哨淋巴结活检是腋窝淋巴结临床阴性患者首选标准方法,建议切除至少两个前哨淋巴结[4]。不鼓励NST前前哨淋巴结活检切除腋窝阳性淋巴结,因为其影响治疗反应的评估。强烈推荐NST后评估淋巴结状况。证据表明,在新辅助治疗中,前哨淋巴结活检阳性是临床腋窝淋巴结阳性患者行腋窝淋巴结清扫的合适选择[5]。在75%的病例中,之前用染料、钛夹或125I粒子标记的淋巴结被确认为前哨淋巴结,术中定位或病理评估非常必要,以确保钛夹标记淋巴结已被切除。切除前哨淋巴结和钛夹标记的淋巴结均可降低假阴性率。染料联合钛夹标记、染料联合放射性粒子的方法可降低假阴性率。如果钛夹标记的淋巴结未被切除或在前哨淋巴结内发现残留病灶,建议进行腋窝淋巴结清扫[4]。

2 影像学评估

2.1 乳腺彩超 乳腺彩超相比于临床检查、X线钼靶摄影,在评估乳腺残瘤灶体积上更准确一些。通过对比NACT前后肿瘤回声的变化可以预测肿瘤反应情况,反应良好者回声变化为低回声→混合回声→等回声[6]。超声弹性成像可用于监测NST疗效,通过剪切波弹性成像可观察到肿瘤硬度的降低来预测乳腺癌NAC后的反应[7]。超声参数由包膜回波统计参数、结构参数和后向散射参数等散射回波组织微观结构组成[8]。彩超弹性成像评估肿瘤硬度变化联合肿瘤直径变化预测PCR效果较好。Evans等[9]研究发现4个疗程NST后弹性成像评估乳腺肿瘤硬度下降是较好的pCR预测指标(曲线下面积AUC 0.82 VS 0.68,敏感度 59% VS 50%,特异性85% VS 79%)。使用定量超声监测NACT反应对于制定个体化治疗计划很重要。Emean(杨氏模量平均值)联合彩超灰度值减少百分比得出曲线下面积AUC为0.92(接近于MRI的AUC 0.96)[10]。Matsuda等[11]使用肿瘤图像亮度与皮下脂肪亮度的变化来计算肿瘤与脂肪回声(T/F)比值,基于NST治疗前后T/F比值评估,他们将52例三阴性乳腺癌患者分为反应良好组(RT组)和反应差组(N-RT组),AUC为0.8,总体敏感性为60.8%,特异性为78.0%。

2.2 乳腺X线摄影 对比增强能谱X线摄影(Contrast-enhanced spectral mammography,CESM)将恶性肿瘤新生血管引起的对比增强效应与解剖结构变化信息相结合,先采集增强前图像,注入对比剂后再采集多次增强后图像,获得动态增强信息,可提高乳腺致密腺体及不均质腺体检查的敏感性。Patel等[12]研究发现CESM 对于乳腺局部结构扭曲具有较高敏感性。CESM通过提供与强化相关信息提高了乳腺微小钙化的诊断率。CESM在病灶大小评估性能优于全数字化乳腺X线摄影和超声。多病灶是影响乳腺癌NST后手术方式选择的另一重要因素,CESM 在多病灶显示方面优于传统的乳腺X线摄影MG、数字乳腺断层摄影(DBT)以及3D超声[13]。NST后残余病灶的评估对后续治疗方案的选择至关重要。 Iotti 等[14]研究显示CESM对于残余瘤灶大小的测量值小于病理测量(CESM:平均4.1 mm); 新辅助治疗前、中、后CESM与乳腺磁共振(MRI)评估的病灶大小具有较高一致性。

2.3 乳腺MRI 乳腺MRI应用计算机辅助诊断和测量可以描述NST前后乳腺肿瘤体积和灌注的变化,从而预测残余肿瘤负荷(Residual cancer burden,RCB)和功能[15-16]。血管容积是一种反映组织大小和血管特性的功能性指标。MRI下测量的血管体积,自动分割肿瘤体积,可以精确量化肿瘤负荷[17]。根据血管体积评估肿瘤反应在早期治疗评估中具有较大优势,血管容积与RCB和Miller-Payne分级相关。根据最长直径测量数值减去病理大小数值所计算出的差值,MRI更准确地反映多种病变类型的残留病灶,所有病变大小的平均差值为2.4mm(乳房X线摄影为8.2mm,临床检查为11.2mm)。结果表明,MRI所测量的最长直径在单个病灶内倾向于轻微低估残留病灶的大小(平均大小差异,肿块型为-3.3mm,非肿块型为-2.9mm),而在多个病灶内存在高估现象(多个肿块的平均大小差异为11.0mm)[18-19]。MRI对残余病变的最长直径测量比乳房X线摄影更接近于最终病理大小,后者倾向于高估残留病灶,而临床检查则倾向于低估残留病灶。动态对比增强MRI通过对肿瘤血管动力学和肿瘤血管生成进行描述使得结果更准确。病灶与背景实质信号增强比(Signal enhancement ratio,SER)可以鉴别pCR与微小残留肿瘤[20],早期MRI图像上的SER与pCR独立相关,SER ≤1.6和/或残瘤灶直径≤0.2cm标准特异性最高,达90.4%。延迟期MRI在评估NST后残留乳腺肿瘤大小上比早期MRI更准确[21]。与导管癌或其他亚型相比,MRI低估了小叶癌或雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性肿瘤体积。研究显示MRI下较高的增强峰与洗脱成分数值与首诊可手术乳腺癌患者的较差无病生存率显著相关[22]。Choi等[23]研究发现乳腺内RCB指数与DCE-MRI特征变化相关,MRI测量的血管体积减小与肿瘤病理反应相关。MRI在NST期间不同时间点上测量残瘤最长直径需保持恒定(与NST前图像上最初定义的方向相比),有利于提高检测肿瘤大小变化的灵敏度和准确性。

3 病理评估

NST应答良好者可能预后好,NST反应差患者需要辅助放疗或手术治疗[24]。临床肿瘤完全消退与pCR有相关性,但是二者不能画等号[25]。60%～80%临床完全缓解肿瘤在显微镜下仍有残留病变,20%临床怀疑有残瘤灶患者获得pCR[26]。由此存在影像学高估而病理学低估的现象。

由于肿瘤对NST治疗存在空间上的异质性,残余肿瘤负荷评估对病理学家构成了挑战。病理报告的集中审查显示各中心在处理和报告方面存在较大差异,导致pCR存在误差[27]。目前对NST后残瘤灶评价仍没有一个被普遍认可的病理分类系统。肿瘤对NST治疗的反应包括肿瘤大小、细胞密度的异质性变化,从瘤灶完全消退、向心性、散弹枪模式退缩,到最小的反应等多种形式,有时即使肿瘤大小没有显著减少,但肿瘤细胞密度变少,细胞分布从均匀到杂乱无序排列[28]。取材过程中需要准确记录肿瘤床至手术切除边缘的状况,当残瘤大体确定后,需要切取肿瘤最大直径横切面进行显微镜下评估。对于大肿瘤,需要提交5个具有代表性的切片,切片间隔1cm。

导管原位癌(Ductal carcinoma in situ,DCIS)和淋巴管血管癌栓与侵袭间质的浸润癌相比相对难以治疗,并且可能是唯一的残留病灶。残瘤巢可能在纤维间质中显示收缩伪影,类似于脉管浸润,免疫组化有助于区分DCIS与浸润癌。DCIS对治疗有不同的反应,从最小的改变到缩小膨胀、巨噬细胞替代肿瘤细胞。在某些病例中,NST治疗后只留下带有非典型细胞核肿瘤细胞残留背景的导管。在这些病例中,将残留DCIS病灶与伴有治疗伪影的良性导管区分开比较困难。对NST有显著反应的瘤灶,新辅助治疗后很难评估切缘,肿瘤床的大小较难判断。在散在分布的浸润性癌残留灶中,在保乳手术切缘标本中,瘤床的存在可帮助预测残留癌。

淋巴结转移是重要的预后指标,应在病理报告中描述淋巴结数量和大小[29]。腋窝超声联合细针抽吸穿刺(FNA)检测淋巴结是否转移具有较高的敏感性和特异性。对NST具有良好反应的淋巴结可能在影像学表现上不明显,腋窝淋巴结转移灶可以没有遗留疤痕或只有很小疤痕,FNA后所致组织改变可以与肿瘤退缩变化相同而不能可靠地区分,因此,如果通过FNA证实腋窝淋巴结阳性,建议放置标记夹,这样可提高前哨淋巴结活检的准确性。对NST部分反应的淋巴结残瘤灶特征变化是在透明间质纤维化背景下尚存肿瘤细胞簇和单个肿瘤细胞。需要关注腋窝阳性淋巴结NST后反应差的人群,无论乳腺原发肿瘤NST反应如何,腋窝淋巴结残留病灶的存在往往预示预后不良[30]。

不同病理分类系统对复发风险的预判不同,其中最广泛应用的是AJCC系统和RCB系统。当肿瘤在NST前以多灶形式表现时,AJCC的ypT类别是基于残留浸润性癌最大连续病灶。测量肿瘤的最大尺寸时,不包括残留病变附近治疗相关纤维化。如果治疗前有分散的肿瘤巢则该系统将导致人为降期。因此AJCC建议将残余癌的范围描述纳入病理报告有助于临床医生估计残余癌程度。应尽可能记录NST前肿瘤临床分期。当乳房中唯一残留肿瘤为淋巴血管肿瘤栓子(LVI)时,该肿瘤归类为ypT0;然而这种情况下不能使用pCR。同样淋巴结中将最大肿瘤病灶用于ypN分类,相邻治疗相关纤维化不包括在测量中。虽然NACT后ITCs被认为ypN0(i+),但不能认为pCR。RCB系统根据以下变量来定义级别:(1)由残余癌界定的肿瘤床二维测量值。(2)平均残余癌细胞数量(浸润性和原位癌)。(3)代表原位癌的残留癌百分比。(4)阳性淋巴结数目。(5)最大直径转移灶,包括介入治疗相关的纤维化[31]。残余肿瘤床在大小上不同于显微镜下的“纤维化”肿瘤床,也不同于肉眼识别的肿瘤床。残余肿瘤床的周长由残余癌细胞定义,即使这些细胞被治疗诱导的纤维化所分散。RCB测量基于最大的残留灶,如果小瘤灶显示出较高的细胞密度,那么对这些病灶单独计算RCB是值得的,因为这可能会产生较高的RCB评分。

综上所述,乳腺癌NST后残瘤灶评估存在临床、影像上的低估、高估以及病理学的低估现象,影像与病理的评估往往不一致,需要重视并找出解决问题的合理办法,更好地服务于广大乳腺癌患者。