新型冠状病毒对慢性乙型肝炎病毒感染者的影响

马强 王彪猛 洪金鹏

联勤保障部队第九四〇医院消化科，兰州 730050

COVID-19 流行期间， 有14.8%~53%的患者出现肝功能异常，从无症状的肝酶异常到罕见的急性肝衰竭[1]。HBV 是引起慢性乙型肝炎、 肝硬化和肝细胞癌的主要原因。 虽然SARS-CoV-2 和HBV 都可引起肝损伤，但两者的相互作用仍不清楚，包括SARS-CoV-2 是否加重慢性HBV 感染者肝损伤及预后，SARS-CoV-2 感染及相关治疗是否导致HBV 再激活，接种COVID-19 疫苗是否对HBV 感染患者安全有影响等问题。 本文综述了SARS-CoV-2 对慢性HBV 感染者的影响，并为此类患者的早期风险分层和后续管理提供参考。

一、COVID-19 患者中HBV 感染现状

全球范围内HBsAg 的流行率约为3.9%，中国是HBV 感染高流行地区，一般人群HBV 感染率为5%~6%，慢性HBV感染者约7 000 万[2]。 有关COVID-19 患者中HBV 感染的报告大多数来自中国。 Guan 等[3]对武汉1 099 例COVID-19 住院患者进行了研究， 发现约2.1%的患者合并HBV 感染。 上海公共卫生临床中心研究显示， 在326 例确诊COVID-19 病例 中，20 例（6.1%）合 并HBV 感 染[4]。 Liu 等[5]报 道 了347 例COVID-19 患者中21 例（6.4%）合并HBV 感染。 武汉单中心回顾性研究显示， 在123 例COVID-19 患者中，12.2%合并HBV 感染[6]。 美国一项大型研究表明，只有0.1%（8/5 700）的COVID-19 住院患者合并HBV 感染[7]。 韩国一项队列研究表明，19 160 例COVID-19 患者中675 例 （3.5%） 有慢性HBV感染[8]。 可见，COVID-19 患者中HBV 的患病率从0.1%到12.2%不等， 整体处于低水平状态。 我国COVID-19 患者中HBV 感染率相对高，可能与一般人群中HBV 感染率高有关。

二、SARS-CoV-2 合并HBV 感染对患者肝脏的影响

COVID-19 患者主要表现有肺部症状， 但高达50%的感染者有肝脏表现，轻则为无症状的肝功能异常，重则为急性肝衰竭[9]。 多数患者ALT 和AST 轻微升高，严重的肝损伤少见，且与COVID-19 的严重程度有关[10]，随着病情好转，肝功能逐渐恢复正常。 目前认为SARS-CoV-2 感染引起肝损伤的可能机制包括：（1）SARS-CoV-2 通过血管紧张素转化酶2（ACE2）受体与胆管细胞结合，直接导致胆管细胞损伤；（2）肝脏炎症激活固有免疫系统并释放C 反应蛋白（CRP）、白细胞和细胞因子导致肝损伤；（3）药物性肝损伤；（4）原有肝病的再激活[11-12]。

关于慢性HBV 感染者合并SARS-CoV-2 感染是否会加重肝损伤，Chen 等[4]和Liu 等[5]回顾比较了合并HBV 感染与未感染HBV 的COVID-19 患者， 两者肝功能水平无明显差异。 Li 等[13]观察了慢性HBV 感染和乙型肝炎肝硬化的COVID-19 患者，住院期间ALT 和AST 峰值分别为51 U/L 和44 U/L，表明慢性HBV 感染者COVID-19 相关的肝损伤并不严重。 Zou 等[14]观察了105 例COVID-19 合并慢性HBV 感染者，其中14 例（13.33%）患者有肝损伤，这与单纯COVID-19患者的发病率类似。 Lin 等[15]对住院的116 例HBsAg 阴性的COVID-19 患者和17 例合并非活动性HBV 携带的COVID-19 患者进行了研究， 结果表明COVID-19 合并HBV 感染者的TBil 水平显著高于非HBV 感染的COVID-19 患者， 血清ALT 和AST 水平远高于COVID-19 组，而两组间的血清ALP和γ-GT 水平没有显著差异。 总之，合并SARS-CoV-2 感染的慢性HBV 感染患者的肝损伤模式和程度与单独感染SARSCoV-2 的患者相似[16-17]。 肝损伤的特征主要为ALT （2.5%~50.0%）、AST（2.5%~61.1%）、GGT 和TBil（0~35.3%）不同程度升高，重症患者可有白蛋白降低，与单独感染COVID-19 患者相比，肝损伤程度没有显著差异[4-5,12]。

三、SARS-CoV-2 合并HBV 感染对患者预后的影响

SARS-CoV-2 感染影响慢性HBV 感染者临床预后方面，武汉进行的一项多中心大型回顾性队列研究表明，异常AST（HR=1.39）和DBil（HR=1.66）水平分别为COVID-19 患者死亡的独立危险因素[18]。 Yang 等[19]进行的一项包括2 899 例COVID-19 患者的多中心研究显示， 与无慢性乙型肝炎（CHB） 的患者相比，HBeAg 阳性CHB 患者入住ICU 的HR为1.86、 死亡HR 为3.19， 提示部分HBeAg 阳性CHB 合并COVID-19 患者因肝功能异常导致死亡和ICU 入院风险增加。Zou 等[14]对14 例COVID-19 合并HBV 感染者回顾性研究发现，大多数患者在1 周内发生肝损伤，几天后恢复正常；4例慢性HBV 感染患者在SARS-CoV-2 合并感染后病情迅速恶化，伴有黄疸、凝血功能障碍和腹水，最终因多器官衰竭死亡，提示SARS-CoV-2 合并慢性HBV 感染患者肝损伤的严重程度与不良预后相关。Chen 等[6]对15 例CHB 合并COVID-19患者的研究发现，与未感染HBV 患者相比，HBV 感染者病情更严重，死亡率更高（13.3% vs 2.8%），表明HBV 共同感染可能促进肝损伤的发展，病毒的直接攻击、药物毒性、全身炎症反应等均可造成预后不良。

同时，也有与上述结论相反的研究报道。 Wu 等[20]对70例共感染病例进行一项多中心研究发现， COVID-19 合并HBV 感染患者重症/危重患者的比例高于非HBV 感染组，但所有合并HBV 感染的患者均已出院， 住院时间和核酸检测阴性均与非HBV 感染者一致。 Zhang 等[21]研究提示大多数合并HBV 的COVID-19 患者不会进展为严重或危重型， 虽然26%的患者在入院时肝功能异常，其中19%进展为严重或危重，但与HBV 感染无关。 Liu 等[22]对50 例SARS-CoV-2 合并HBV 感 染 者、56 例SARS-CoV-2 单 独 感 染 者、57 例HBeAg阴性慢性HBV 感染者和57 例健康对照组进行研究，结果表明，在COVID-19 恢复后各项指标可逆转恢复，提示SARS-CoV-2不会使慢性HBV 感染者产生更严重的后果。 韩国学者观察了19 169 例COVID-19 患者，在调整年龄、性别和包括肝硬化和肝细胞癌在内的共病后， 未感染HBV 和合并感染HBV患者的死亡率、ICU 入院和脏器衰竭无显著差异，SARS-CoV-2感染不影响HBV 感染者的临床预后[8]。

总体上可见，大部分情况下，SARS-CoV-2 感染不会增加慢性HBV 感染者病情的严重程度和转归。 鉴于慢性HBV 感染者的分期不明确（免疫耐受或低病毒复制），这些结论需要在进一步的研究中得到证实。

四、SARS-CoV-2 感染后HBV 再激活

HBV 再激活是指各种原因引起的HBV 与宿主免疫功能之间的平衡被打破，HBV 复制水平较基线快速显著增加。 不少研究发现合并HBV 感染的重症COVID-19 患者， 存在HBV 再激活的风险。 Aldhaleei 等[23]报告了1 例COVID-19 患者出现了急性HBV 感染，检查结果显示，该患者SARS-CoV-2 PCR 阳性, AST 为4 933 U/L、ALT 为4 758 U/L、 总胆红素为183.9 mmol/L、HBsAg 阳性、 抗-HBc 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe阳性和HBV DNA 病毒载量为2 490 IU/mL，免疫学证据证实HBV 再激活导致患者意识改变， 但潜在发病机制尚不清楚。Liu 等[5]发现在SARS-CoV-2 合并HBV 感染的19 例患者中有3 例出现HBV 再激活， 表现为HBV-DNA 病毒载量从检测不到迅速增加到高水平。 此外， SARS-CoV-2 感染者还会因过度免疫反应而采用免疫抑制疗法，如糖皮质激素或免疫抑制治疗，对活动性或既往HBV 感染的患者构成风险[24]。Wu 等[25]评估了1 例45 岁的COVID-19 合并乙型肝炎患者长期使用阿德福韦酯和恩替卡韦进行治疗，在使用甲基强的松龙治疗（甲基强的松龙40 mg/d）6 d 后，HBV DNA 从阴性增至到1.11 × 102IU/mL，提示HBV 再激活，认为COVID-19 或治疗相关免疫抑制可能触发HBV 再激活。

然而，Yu 等[26]研究分析HBV 和SARS-CoV-2 相关标记物的相关性后发现， 在SARS-CoV-2 感染的急性期，HBV 复制没有大幅度波动，SARS-CoV-2 的病毒脱落周期或潜伏期没有延长，SARS-CoV-2 对慢性HBV 感染动力学的影响似乎不明显，提示SARS-CoV-2 感染不是HBV 再激活的原因。 一项纳入61 例HBV 感染已消除的重症COVID-19 患者前瞻性研究，比较了接受和不接受恩替卡韦预防性治疗的患者组间HBV 再激活情况，结果显示随访至少1 个月的后，两组的主要基线特征相似，抗-HBs 均为阴性，且未伴有ALT 升高，说明尽管感染SARS-CoV-2，HBV 再激活的总体风险较低[27]。 但鉴于重症COVID-19 或免疫抑制药物及皮质类固醇治疗COVID-19 可能会增加HBV 再激活的风险和病情的严重性，建议维持COVID-19 患者的核苷类似物用药[1,28]。 Chen 等[29]报道有2 例CHB 合并COVID-19 的患者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗，效果良好，同时发现TDF 治疗可能对COVID-19 的快速恢复有积极影响。 该结果间接反映出核苷类似物对抵抗SARS-CoV-2 具有积极作用， 可能的机制包括TDF 与SARS-CoV RNA 复合物RNA 聚合酶 （通常称为RdRp）紧密结合，并终止SARS-CoV-2 RdRp 催化的RNA 合成。 TDF 药物可以通过恢复T 细胞和NK 细胞的活性水平、诱导IFN-λ3 的产生、抑制IL-10 的分泌和诱导IL-12 的产生来改善免疫功能， 从而抑制SARS-CoV-2 引起的细胞因子风暴[29]。 关于HBV 治疗药物是否为一种有效的治疗COVID-19新药，相关研究正在进行中[30]。美国肝病研究协会指南强烈建议， 一旦诊断为COVID-19， 应开始或继续抗HBV 治疗，同时，密切监测HBV 病毒学指标和肝损伤相关指标[31]。

五、COVID-19 疫苗对慢性HBV 感染者的影响

HBV 感染者接种COVID-19 疫苗相关安全性和免疫原性的信息较少。Wang 等[32]报道灭活COVID-19 疫苗在非酒精性脂肪肝患者中是安全的，具有良好的免疫原性。 He 等[33]对362 例成年CHB 患者（包括48 例肝硬化患者）和87 名健康成年人进行了研究，结果表明接种灭活疫苗后所有不良事件均为轻度和自限性，CHB 患者和健康对照组的发生率相似，CHB 患者体内产生有效的SARS-CoV-2 抗体应答， 说明COVID-19 疫苗对CHB 患者具有保护效应。而Thuluvath 等[34]研究表明，24%的慢性肝病患者在接种COVID-19 疫苗4 周后抗体反应较差，提示有些慢性肝病患者中存在免疫功能低下，可能无法产生足够的抗体反应。 目前尚不清楚mRNA 疫苗或疫苗加强剂量是否可能改善抗体反应，不清楚低抗体水平与SARS-CoV-2 感染易感性或其严重程度之间是否存在相关性，由于没有发现严重的安全隐患，因此建议继续对这类患者进行疫苗接种。

六、结语

在COVID-19 流行的背景下，慢性HBV 感染患者的管理受到关注。 建议在整个疾病过程中，监测HBV 感染人群的肝功能、HBV 相关指标及HBV DNA 水平。 未接受抗HBV 治疗的慢性HBV 患者在使用免疫抑制剂和皮质类固醇治疗COVID-19 时需谨慎，建议使用核苷类似物进行预防性治疗，以降低HBV 再激活风险。HBV 感染人群接种COVID-19 疫苗安全且具有良好的免疫原性，不失为一种有效的预防策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突