新生儿Beckwith-Wiedemann综合征1例并文献复习

王潇，赵旸

（湖北医药学院附属十堰市人民医院 新生儿科，湖北 十堰 442000）

Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS）是一种罕见的印记基因疾病，大多于生后确诊，且由于该病易患胚胎性肿瘤，需长期随访观察。现将湖北医药学院附属十堰市人民医院于2020 年3 月收治的1 例经基因确诊的BWS 患儿病史资料报道如下。

1 病例资料

患儿，女，生后24 min，因“生后呼吸费力24 min”入院。患儿系第1 胎第1 产，孕32+周，试管婴儿，因其母“先兆早产、胎膜早破”于本院剖宫产出生，生后1 min Apgar 评分8 分（呼吸、皮肤颜色各扣一分），经吸痰、气管插管后，5 min Apgar 评分8 分，10 min Apgar 评分10 分。患儿面色转红润，但仍呼吸费力，以“新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿”收入院。

母孕史：其母于2020 年9 月5 日在本院生殖医学中心植入冻囊胚1 枚。孕期规律产检，孕27+5周宫内B 超提示羊水过多。孕期行无创基因、乙肝两对半、艾滋病病毒（HIV）、梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）、TORCH 检查未见明显异常。父母身体健康，否认家族性遗传病史，非近亲婚配。

体格检查（气管插管下）：体重2.6 kg，身长45 cm，头围32 cm，胸围31 cm，早产儿外貌，反应差，呼吸费力，可见明显吸气三凹征，全身皮肤明显水肿，可见花斑，未见出血点。前囟平，张力不高。舌头大，喜伸舌，咽无充血，口腔粘膜光滑。颈软，双肺呼吸音粗糙、减低，可闻及明显湿啰音，心音有力，节律整齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。胶质脐带，基底部较宽，直径约3 cm，脐部结扎好，无渗血。腹部膨隆，未见肠型，未触及包块，肝右锁骨中线上肋缘下4.5 cm，质软，脾左肋缘下可触及肿大，足底纹理少，四肢肌张力减低，原始反射弱，毛细血管再充盈时间3 s。

实验室检查：血尿便常规、肾功能、超敏C反应蛋白未见明显异常。血糖最低为1.9 mmol/L。肝功能：总胆红素32.0 μmol/L，总蛋白41.9 g/L，白蛋白26.4 g/L，球蛋白15.5 g/L。心肌酶：肌酸激酶432 IU/L，肌酸激酶同工酶189 IU/L，乳酸脱氢酶715 IU/L，羟丁酸脱氢酶265 IU/L。凝血功能全套：D-二聚体2.11 mg/L，纤维蛋白原含量1.57 g/L，活化部分凝血活酶时间61.1 s。降钙素原4.45 ng/mL。甲状腺功能：游离甲状腺素9.69 ng/dL，甲状腺过氧化物酶抗体19.5 IU/mL。血串联质谱、尿有机酸气相质谱检查均为阴性。染色体核型分析：46,XX，未见结构异常。全基因组测序未发现染色体非整倍体变异及已知的致病性明确的100 kb 以上的微缺失/微重复变异（见图1）。MS-MLPA 检测显示HhaI 酶未处理前11p15.5 区域H19、KCNQ1OT1、KCNQ1 和CDKN1C 基因及邻近序列均为两拷贝，HhaI 酶处理后H19（IC1）甲基化水平 在75%，在KCNQ1OT1（IC2）甲基化水平25%，提示11p15.5 区域为父源二倍体（见图2）。

图1 患儿全基因组测序结果

图2 患儿MS-MLPA 检测结果

影像学检查：X 线胸片提示新生儿肺透明膜病。超声心动图提示卵圆孔未闭。腹部超声提示肝脏增大，右叶斜径7.1 cm。颅脑MRI 提示双侧额颞部蛛网膜下腔稍增宽，局部约6 mm，延髓、桥脑、中脑、内囊及部分额叶白质见髓鞘发育，呈稍短T1、短T2 信号，左侧基底节区见点状低信号，大小约3 mm。

诊疗经过：入院后给予呼吸机辅助通气、肺表面活性物质替代等治疗，后患儿出现感染性休克，遂予以抗休克，加强抗感染治疗。入院第3天经胃管给予微量喂养，患儿未出现喂养不耐受情况。病程中每隔8 h 监测1 次患儿血糖，前期未见明显异常，于入院第14 天患儿出现低血糖，测得血糖最低为1.9 mmol/L，予以10%葡萄糖2 mL/kg静推3 次（每次间隔1 h）并上调静脉营养糖浓度及糖速后血糖趋于稳定，后未再发生低血糖。患儿于治疗33 天好转后出院。

出院随访：患儿6 月龄前间断于本院行儿童康复训练，23 月龄于外院行舌体减容术。目前患儿2 岁3 个月，身高：95 cm，体重15 kg，体格发育较同龄儿童偏快。可表达5～6 个字句子，吐词清晰，智力及运动系统发育与同龄儿童相仿。8 月龄时复查心脏超声提示卵圆孔已闭合。血甲胎蛋白（AFP）正常。近期（2022 年3 月）复查腹部超声提示肝右叶斜径最大8.3 cm，未见占位性病变，门静脉主干内径0.6 cm。余未见肿瘤性病变。目前每6 个月复查1 次血AFP 及腹部超声。

2 讨论

BWS 又称巨舌-巨体-脐膨出综合症，是一种临床表现多样、分子病因复杂、易累及多系统的人类印记基因疾病［1］。因BECKWITH［2］和WIEDEMANN［3］分别于1963 年和1964 年报道该病，故被命名为Beckwith-Wiedemann 综合征。据报道BWS 世界发病率约为1∶13 700，无种族及性别差异，约85%为散发，15%为常染色体显性遗传［4］，国内尚无相关流行病学统计数据。人类辅助生育技术（ART）出生儿童较自然授精出生儿童BWS 的发病率明显升高，约为1∶4 000［5］，可能与IC2 去甲基化有关［6］，具体原因尚不清楚。

BWS 的发生机制多种多样，约80%患者是由于11p15.5 区域母源或父源性印记基因表达缺陷所致，另外高达20%患者无明确分子学诊断［7-8］。印记基因属于一种表观遗传学修饰，指体细胞来源于父母双方的一对等位基因发生的差异性表达，即来自父母一方的等位基因表达，而来自另一方的等位基因不表达或很少表达［9］。其主要通过DNA 的甲基化和去甲基化来完成修饰过程。印记基因存在印记中心（imprinting center,IC）又称差异甲基化区（differentially methylated region,DMR）。印记基因表达缺陷主要包括：母源性IC2 等位基因甲基化缺失（IC2-LoM）（约占50%）；父源性单亲二倍体（uniparental paternal disomy,UPD）（约占20%）；母源性IC1 等位基因甲基化获得（IC1-GoM）（约占5%～10%）；约5%的散发性和40%的家族性患者中可检测到CDKN1C 基因突变；＜5%的患者可检测到11p15.5 易位或倒位等其他异常［10］。

BWS 患儿临床表现具有多样性，其中主要表现包括：舌大、腹壁缺损、偏身肥大、肾母细胞瘤及持续性高胰岛素血症（＞1 周）等；次要表现包括：巨大儿（出生体重＞2SDS）、面部火红痣、羊水过多或胎盘肿大、耳皱褶或切迹、一过性低血糖（＜1 周）、胚胎肿瘤、脐带增粗、内脏肥大、早产、腹直肌分离、脐疝、多指/趾畸形、多乳头、骨龄超前等［11-12］。既往多数学者［9,13-14］将巨大儿归为主要表现，但最近国际声明中表示巨大儿不再被认为是BWS 的主要表现［10］。部分患儿产前超声可见巨舌、脐膨出、胎儿大于孕周、内脏肥大、羊水过多、胎盘大、脐带增粗、心脏发育不全等特点［15-16］，其中孕前期产检最易发现的是脐膨出［17］。蒋允凯［18］于1996 年报道过1 例新生儿期BWS 尸检报告：体重大于孕周、舌大充满口腔、腹部膨隆、脐疝形成、肾脏增大占腹腔2/3，镜下见肾小球大部分成熟、肾小管扩张大小不等、肝汇管区胆小管增生呈不规则扩张，胰岛细胞明显增多。

目前尚无统一的BWS 诊断标准，比较公认的是将具备3 个主要表现或2 个主要表现加次要表现作为其临床诊断标准，但该标准并不适用于所有患者。随着现代医学发展，分子检测技术不仅可以确诊BWS，还能明确基因分型，以供医生提供遗传咨询。然而并非所有疑似患者均需行分子学检测，国际共识中指出［10］，以主要标准为2 分，次要标准为1 分，进行临床评分，评分＜2 无需行分子学检测，评分≥2 可行分子学检测，当评分≥4时无论有无分子学依据均可诊断为BWS。本例患儿系试管婴儿，于孕27+5周产检时发现羊水过多，生后具有舌大、腹部膨隆、新生儿期暂时性低血糖等特点，心脏超声提示卵圆孔未闭，腹部超声提示肝脏增大，行MS-MLPA 检测显示11p15.5 区域为父源二倍体，确诊为BWS。

BWS 患儿主要是以对症治疗为主。巨舌引起呼吸道阻塞及严重低血糖是新生儿期死亡的主要原因，因此新生儿期患儿气道管理及维持血糖稳定至关重要。巨舌（90%）是该病最常见表现［19］，当巨舌导致明显颌面部发育异常或存在严重呼吸道症状以及喂养困难时可行舌体减容手术，通常于幼儿期完成，主要术式包括：尖端切除、前楔形切除、中心缩小、鳃瓣切除术、边缘切除术和组合手术6 种，以前两种术式应用最广［20］，术后可极大改善巨舌症状，预后较好。约30%～60%患儿新生儿期会出现低血糖［21］，系体内胰岛素水平升高所致，严重者可致中枢神经系统损害，导致不良预后发生。BWS 患儿多为短暂性低血糖，静脉输注葡萄糖维持血糖水平＞3.9 mmol/L，几天内血糖可恢复至正常水平。约20%患儿会出现持续性低血糖，可给予生长抑素类似物或胰高血糖素等药物治疗，必要时可行胰腺次全切除术［10］。对于腹壁缺损的患儿可行腹壁修补术。目前尚无关于BWS 患儿的生长发育报道，儿童期可定期于儿童康复门诊行生长发育评估。由于BWS 患儿易患胚胎性肿瘤，且不同基因型肿瘤发生率不同，其中IC1-GoM 的患者肿瘤发生率最高（28%），尤其是Wilms 肿瘤，而IC2-LoM 的患者肿瘤发生率最低（2.6%），成年后肿瘤发生率与一般人无异。建议BWS 患儿每3～4 个月复查一次腹部超声及AFP至8 岁［9-10］。本例患儿每6 个月随访复查血AFP及腹部超声，未见肿瘤性改变，目前仍在随访中。

综上所述，BWS 是一种罕见疾病，诊断主要依赖于患儿生后临床表现及分子学检测，这就要求儿科医生需对该病有较高的认识，能早发现、早诊断、早治疗。BWS 总体预后良好，一年生存率高达90.9%［22］，由于该病在儿童期，尤其是2岁前患胚胎性肿瘤风险较高，需长期对相关易感肿瘤进行筛查和随访。建议有条件的家庭早期行分子学检测，明确相关基因分型，以供医生提供遗传咨询。