托法替布不良反应文献分析

杨建伟

国家药品监督管理局 执业药师资格认证中心，北京 100061

托法替布是一种小分子Janus 激酶（JAK）抑制剂，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子–受体相互作用所产生的信号，从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。托法替布可以特异性的抑制激酶磷酸化，通过抑制JAK/信号传导与转录激活因子（STAT）通路，阻断多种细胞因子的聚集，从而减轻炎症反应[1]。托法替布分别于2012 年在美国、2013 年在日本、2017 年在中国上市，现可用于治疗对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中重度活动性类风湿关节炎、银屑病关节炎和中重度溃疡性结肠炎[2]。随着临床应用越来越广泛，托法替布不良反应（ADR）的个案报道也随之增加，但未见有系统报道。本研究对托法替布ADR 的个案报道进行回顾性分析，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science 数据库，收集国内外医药期刊公开发表的关于托法替布所致ADR 的个案报道。检索时间均为建库至2023 年1 月。中文检索词为“托法替布”“托法替尼”“不良反应”“病例”；英文以“tofacitinib”“induced”“associated”“case report”为关键词检索。逐篇查阅，排除综述、非病例文献、与托法替布ADR 无关的个案报道以及中、英文以外其他语言发表的文献共18 篇；剔除重复报道、对病例信息描述不详的报道，得到符合条件的文献共计13 篇[3-15]，全部为英文文献。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，提取纳入文献的病例信息，包括患者年龄、性别、适应证、托法替布用法用量、ADR 发生时间、临床表现、累及器官和系统、处理转归等，应用Excel 2007 软件进行统计分析。采用国际通用诺氏（Naranjo’s）ADR 评估量表进行ADR 关联性评价。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

通过检索和筛选，研究共纳入文献13 篇，提取病例13 例。其中男性5 例，女性8 例，平均年龄48 岁，见表1。

表1 患者性别与年龄分布Table 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 临床用药情况

13 例应用托法替布治疗的患者中，10 例为类风湿性关节炎，2 例为溃疡性结肠炎，1 例为普秃（全身毛发脱落）。12 例患给药剂量符合美国食品药品管理局（FDA）批准的用法用量，1 例给药剂量偏低。类风湿性关节炎患者合并用药涉及甲氨蝶呤、来氟米特、泼尼松龙、羟氯喹、叶酸等。

2.3 发生时间及转归

13 例病例中，ADR 发生时间最短的为用药后6 d，最长为用药后6 年，平均为给药后1 年余。其中6 例在给药后100 d 以内，5 例在给药后300 d 以后。10 例病例停药并进行对症治疗后好转，3 例病例降低了给药剂量或未停药。

2.4 累及器官/系统及临床表现

13 例病例中，ADR 累及多个器官/系统，临床表现主要涉及皮肤及其附件、心血管系统、消化系统、神经系统和呼吸系统，见表2。其中皮肤及其附件受损害比例较高，有5 例，占比38.46%。值得注意的是，托法替布所致的各器官/系统的感染有5例，涉及皮肤、眼睛、血液、肺部和食管。

表2 累及器官/系统及临床表现Table 2 Organ/system involvement and clinical manifestations

2.5 关联性评价

诺氏（Naranjo’s）ADR 评估量表评价标准为：总分≥9 分表示药物与ADR 的因果关系为肯定；5～8 分为很可能；1～4 分为可能；≤0 分为可疑。本研究纳入病例ADR 关联性评价结果2 例为很可能，11 例为可能。

3 讨论

3.1 ADR 与性别、年龄的关系

研究纳入的13 例病例，男性5 例，女性8 例，男女比例为0.63∶1，女性占比较大；年龄以50～59 岁居多，占比46.15%。性别和年龄分布和类风湿性关节炎的流行病学特点相一致[16]。该类人群疾病发生率高，用药机会增多，从而ADR 报道也多。

3.2 ADR 与临床用药情况

FDA 推荐托法替布治疗类风湿性关节炎的应用剂量为5 mg，2 次/d 或10 mg，每日1 次/d，溃疡性结肠炎为10 mg，2 次/d 或20 mg，1 次/d。本研究中，除1 例剂量偏低外，其余均符合说明书用法用量。其中，1 例溃疡性结肠炎患者在服用托法替布20 mg/d 2 个月后，出现了皮肤HPV 的感染，随后将剂量减少到10 mg/d，病变数量减少[8]。另有1 例患者因溃疡性结肠炎而服用托法替布10 mg，2次/d，44 d 后出现了食管多发溃疡，疑似病毒性食管炎，随后剂量降低到5 mg，2 次/d 而未再发生感染[7]。研究提示托法替布所致的感染可能有剂量相关性，高剂量应用时，应注意预防感染的发生。

研究显示新的分子靶向疗法，如托法替布在头发再生方面有效果[17]。虽然1 例患者因普秃使用托法替布后有很好的头发再生效果，仍不建议超说明应用。

3.3 ADR 发生时间与转归

本研究分析结果显示，12 例ADR 在用药1 个月后发生，平均为用药后1 年余。1 例患者应用托法替布6 年后出现了神经系统脱髓鞘症状[4]。有研究表明使用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂与发生中枢神经系统脱髓鞘之间的平均间隔从5 个月至6年不等[4]，应用药物几年后导致的医源性脱髓鞘也不罕见。本研究结果显示，托法替布所致ADR 多在长时间应用药物后出现，多数在减量/停药以及对症治疗后好转。

3.4 ADR 累及器官/系统及临床表现

3.4.1皮肤及其附件 托法替布引起的皮肤及其附件损害的ADR 占比最高，症状多样，发生机制尚不完全清楚。托法替布所致的荨麻疹，嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白计数正常，可能由于托法替布阻断JAK 途径，抑制STAT3 靶基因的激活，抑制有关炎性细胞因子的释放。而STAT3 对辅助T 细胞分化以及嗜酸性粒细胞的产生至关重要，因此导致血嗜酸性粒细胞显著减少[18]。托法替布所致皮肤HPV 感染也可能与其作用机制相关。有研究表明在天然免疫细胞中抑制JAK3可以增强白细胞介素-17（IL-17）的产生[19]。这种细胞因子对黏膜和皮肤HPV 感染有促进作用[20]。研究证实，在接受了抗IL-17 治疗的患者中，皮肤HPV 脱落减少[21]。同时，托法替布还可以影响其他信号通路，包括小分子G蛋白（RAS）通路[22]，还可引起多种细胞因子下调，引起皮肤ADR。托法替布所致药物性亚急性红斑性狼疮与系统性红斑狼疮相似，多数可见肌痛和关节痛，肾和中枢神经系统受累和颧疹通常较少见[13]。

本研究显示，托法替布所致荨麻疹在给予抗过敏药和外用激素后好转，HPV 感染在减量后病变数量减少，其他皮肤ADR 也在停药后恢复。但是，托法替布治疗类风湿性关节炎的长期安全性报告显示能够增加带状疱疹、机会性感染、结核病和皮肤恶性肿瘤的风险[3]。因此，患者长期应用时，应时刻关注皮肤ADR 的发生。

3.4.2心血管系统 托法替布所致肺动脉高压，可表现为间歇性胸痛、运动性呼吸困难、心悸、头晕、严重呼吸困难等症状。托法替布Ⅲ期临床试验中，也报道过2 例肺动脉高压ADR，2 例患者均接受了10 mg，2 次/d 的治疗，1 名因血红蛋白中度下降而停止，1 名死于支气管肺炎继发的呼吸衰竭[5]。另1例托法替布所致应激性心肌病给药剂量为10 mg，1 次/d。这也提示心脏ADR 的发生存在剂量相关性的可能。有研究报道了157 例药物性应激性心肌病患者中，超过2/3 是由于儿茶酚胺激增[9]。而1 项对给予托法替布的大鼠的研究评估了心血管血流动力学和血浆去甲肾上腺素之间的关系，显示去甲肾上腺素水平呈剂量相关性增加，且在托法替尼给药14 d 内保持不变[23]，这可能解释托法替布与心肌炎之间的关系。2022 年，加拿大卫生部也曾发布信息提示JAK 抑制剂的严重心脏相关问题。临床应用时，尤其大剂量给药时，应警惕心血管系统的ADR。

3.4.3神经系统 在中枢神经系统中，JAK/STAT信号通路主要与发育、炎症和激素释放期间的基因调控有关[4]。1 例个案报道了在使用托法替布6 年后出现了神经系统脱髓鞘症状，可能与托法替布激活T17 细胞和产生过量IL-17 有关。文献最常报道的导致医源性中枢神经系统脱髓鞘的药物是风湿疾病患者的TNF-α 抑制剂和癌症患者的免疫检查点抑制剂[24]，考虑托法替布可能存在相同的细胞内信号通路[4]。医源性神经系统脱髓鞘症状多数使用类固醇激素在短期内效果良好。本研究提示，托法替布神经系统ADR 发生时间较迟，在长时间用药后，患者出现神经系统的异常应考虑药物ADR。

3.5 托法替布与感染

本研究中纳入的13 例托法替布所致ADR 中，感染相关ADR 有5 例，包括皮肤HPV 感染、眼睛巨细胞病毒视网膜炎、血液犬嗜血杆菌菌血症、肺部感染和疑似疱疹病毒引发的食管多发溃疡。关于托法替布的1 项多中心OCTAVE 研究也指出在艰难梭菌感染、肺炎、蜂窝织炎、肛脓肿等感染的发病方面，托法替布治疗组高于安慰剂组[25]，提示应重视防治感染。感染多因免疫系统不健全。JAK 抑制影响细胞因子和干扰免疫信号，从而改变宿主免疫，并可能使病毒重新激活[11]，增加疱疹病毒的感染风险[26]。托法替布的适应证人群中多会同时应用皮质类固醇等全身免疫抑制剂和其他生物制剂，则会进一步增加患者感染的风险。本研究纳入的1 例病例在接受10 mg，2 次/d 的托法替布治疗后出现了食管多发溃疡，怀疑是剂量过大导致免疫抑制从而引发病毒感染[7]。临床应用托法替布时应警惕感染的发生，降低给药剂量，必要时停药或者尽量避免同时服用免疫抑制类药物。

综上所述，托法替布作为JAK 抑制剂，可干预炎症、免疫反应和生长因子，为类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎等慢性炎症性疾病患者带来新的希望。随着药物临床应用越来越广泛，且托法替布用药时间较长，临床应重视其相关的ADR，尤其是感染以及皮肤ADR，正确评估风险与获益，加强用药监测，及时识别和判断托法替布所致ADR，保障临床安全合理用药。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突