福沙匹坦预防儿童肿瘤患者高致吐化疗药物相关恶心呕吐有效性和安全性评估

于丽婷 沈星伟 王 卓 张顺国 高怡瑾

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 1.药剂科，2.血液/肿瘤科（上海 200127）

随着近年来制药技术的高速发展和临床试验的全面推进，抗肿瘤新药层出不穷，药物种类不再局限于传统的化疗药物，还包括分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等，但化疗仍是肿瘤最主要的治疗手段之一[1]。化疗引起的恶心呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是化疗过程中最常见的不良反应之一。年龄是已知的CINV 风险因素之一，高达70.0%的儿童化疗患者出现相关症状，比成人更严重[2]。因此化疗期间CINV 的预防对于降低呕吐率和医疗成本以及提高患儿生活质量起到了至关重要的作用[2-3]。目前多个关于预防高致吐性化疗（highly emetogenic chemotherapy，HEC）和中度致吐性化疗（moderately emetogenic chemotherapy，MEC）相关CINV 的指南推荐神经激肽-1 受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonists，NK-1RA）联合5-羟色胺受体拮抗剂（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists，5-HT3RA）和地塞米松的止吐方案[4-7]。NK-1 RA 是一类新型CINV 预防药物，主要通过与中枢神经系统的神经激肽-1受体（NK-1R）结合，从而拮抗P物质起到预防CINV的效果[8]，主要药物有阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦等[9]。福沙匹坦是口服剂型阿瑞匹坦的前药，以注射用福沙匹坦二甲葡胺的形式应用于临床，于2020年初在中国上市。虽然国外已有相关文献报道福沙匹坦对于预防患儿的CINV 有良好疗效[10-11]，但是目前国内关于福沙匹坦预防CINV 的研究尚不全面，暂时没有福沙匹坦预防儿童CINV 的有效性和安全性的临床研究报道。本研究分析了福沙匹坦预防HEC化疗患儿CINV的疗效和不良反应，为儿童合理使用神经激肽-1（NK-1）类止吐药物提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性、单盲、随机安慰剂对照的临床研究。选择2021 年7 月至11 月在肿瘤科确诊恶性肿瘤并接受HEC 治疗的患儿为研究对象。纳入标准：①年龄6 个月～15 岁，经病理学检查确诊为恶性肿瘤（包括神经母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤等）并需要接受化疗的患儿，性别不限；②接受HEC方案；③患儿卡氏功能状态评分＞60或更高预期寿命＞3个月；④患儿自愿入组，且家属签署知情同意书，家属有较好依从性，能准确记录呕吐日记。排除标准，符合以下任意一条的患儿排除入组：①对NK-1 RA 或NK-1 RA 过敏的儿童；②活动性感染；③骨髓功能异常（绝对中性粒细胞计数＜1.0×109/L，血小板计数＜100×109/L）；④血清肌酐超过年龄正常值上限（ULN）；⑤血清天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶异常者，血清胆红素超过该年龄ULN 的1.5 倍；⑥化疗开始前24 h 呕吐；⑦研究药物使用前72 h 内开始全身皮质类固醇治疗，或计划接受皮质类固醇作为化疗方案的一部分；⑧使用苯二氮卓类或阿片类药物。

本研究获医院医学伦理委员会批准（批号：SCMCIRB-K 2021083-1）和临床试验批准（临床试验号：NCT05230654）。

将研究对象按简单随机法分为对照组和福沙匹坦组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过医院信息系统收集患儿临床资料，包括基线特征（诊断、年龄、性别、身高、体重）和是否接受过化疗。统计患儿化疗后呕吐情况，包括化疗后24 h内及化疗后5 d的呕吐次数、不良反应以及是否采用补救措施。

1.2.2 化疗方案 所有入组患儿根据其相应肿瘤选择化疗方案，包括：含顺铂方案，含卡铂方案，环磷酰胺+蒽环类方案，大剂量环磷酰胺、大剂量异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤方案等，所选方案根据美国国家癌症综合网（national comprehensive cancer network，NCCN）止吐指南[5]均为HEC方案。

1.2.3 止吐方案 参考NCCN 止吐指南[5]以及相关研究的用药方案[6-7]制定给药方案。①福沙匹坦组，第1 天化疗前1 h 静脉滴注福沙匹坦（商品名：善启，正大天晴药业集团股份有限公司，150 mg/支），4 mg/kg，1次/d，仅用1 d；化疗前30 min静脉注射地塞米松（广州白云山天心制药股份有限公司，1 mL:5mg），使用福沙匹坦后2 d内地塞米松为每次0.1 mg/kg，1次/12 h，之后为每次0.4 mg/kg，1次/12 h，直到最后1 剂化疗结束后2 d；化疗前15 min 静脉注射昂丹司琼（商品名：欧贝，齐鲁制药有限公司，2 mL:4 mg），每次5 mg/m2，1次/8 h，直到最后1剂化疗结束后2 d。②对照组，将福沙匹坦替换为同体积的生理盐水，其他治疗与福沙匹坦组相同。

1.2.4 评估标准 有效性评估采用急性、延迟性和整体呕吐达到完全控制率（complete control rate，CCR）的比例。CCR 指没有呕吐，没有恶心，没有使用补救性药物。安全性主要是评估所有患儿在用药期间发生的不良反应。不良反应分级参照美国癌症研究所不良事件通用术语标准5.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE V 5.0）[12]。急性呕吐定义为在给第1 剂化疗药后直到最后1 剂化疗后24 h 内出现的呕吐；延迟性呕吐定义为在最后1剂化疗后24 h至5 d内出现的呕吐。对于疗程为1 d 和3 d 的化疗，急性呕吐分别评估到第2天和第4天。整体呕吐包括急性呕吐和延迟性呕吐。轻度呕吐：呕吐1、2次；中度：呕吐3～5次；重度：呕吐≥6次。

1.2.5 骨髓抑制 按WHO 分级标准[13]，白细胞减少1、2 级：WBC（2.0～3.9）×109/L，3、4 级：WBC＜1.9×109/L；中性粒细胞减少1、2 级：中性粒细胞计数（1～1.9）×109/L，3、4级：中性粒细胞计数＜0.9×109/L；血小板减少：PLT＜99.0×109/L。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。非正态分布计量资料以中位数M（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。单向有序列联表两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共评估119例患儿，排除不符合入组标准患儿5例，观察过程中失访7例，最终入组107例，其中福沙匹坦组55例，对照组52例、见图1。男性51例，女性56例，中位年龄3.5（1.4～7.3）岁，两组患儿之间性别、年龄、体重、是否接受过化疗、诊断分布差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。见表1。

图1 患儿入组情况

表1 福沙匹坦组和对照组临床特征比较

2.2 呕吐控制情况

福沙匹坦组和对照组之间整体、急性、延迟性呕吐阶段CINV 程度分布差异均有统计学意义（P＜0.05）。整体、急性、延迟性呕吐阶段，福沙匹坦组的CCR较高，轻度、中度呕吐患儿比例较低，无重度呕吐患儿。见表2。

表2 福沙匹坦组和对照组不同呕吐类型有效性比较[n (%)]

2.3 不良反应情况

福沙匹坦组25 例（45.5%）发生不良反应，发生率低于对照组（34 例，65.4%），差异有统计学意义（χ2=4.29，P=0.038）；两组患儿均未出现严重不良事件。两组患儿头痛、厌食、乏力、血液系统毒性反应等不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 福沙匹坦组和对照组不良反应比较[n (%)]

3 讨论

化疗是恶性肿瘤治疗的重要手段，虽然医药技术不断发展，对抗肿瘤的治疗和技术日新月异，但化疗仍然不能被完全替代[14]。如果不能很好地预防和控制CINV，会引起患者严重脱水、电解质混乱、营养不良等，进而影响化疗的顺利进行[15]，儿童患者的症状往往比成人更加严重，特别是使用HEC药物（铂类、大剂量环磷酰胺及药物联合的HEC方案）的患儿，如果不预防性使用止吐药物，呕吐率将＞90.0%。

CINV的发生受到多途径影响，作用机制十分复杂[16]。神经激肽受体中的NK-1R与P物质结合能力最强，从而引发恶心、呕吐等反应，CINV 的延迟性呕吐与P 物质密切相关，因此NK-1 RA 对于预防延迟性呕吐有良好效果[9]。目前我国上市的NK-1RA类药物主要有口服阿瑞匹坦胶囊和注射用福沙匹坦粉针剂，由于阿瑞匹坦胶囊没有儿童规格，体重低于40 kg的患儿使用时需要制备混悬液，服药过程中容易发生用药剂量错误、储存难或者出现吐药的现象，患儿依从性较差，因此福沙匹坦对于儿童肿瘤患者有优势。

福沙匹坦静脉给药后在血液中转化为阿瑞匹坦起到止吐作用。美国食品和药物管理局（FDA）于2018年4月批准6个月以上儿童可使用福沙匹坦[17]。国内外已有大量有关阿瑞匹坦预防成人和儿童患者CINV的研究，且已经比较成熟。多项研究证实，阿瑞匹坦可有效控制MEC和HEC引起的恶心呕吐[18-20]。国外也有儿童使用福沙匹坦的临床研究，例如有研究纳入了26 例患儿使用NK-1 RA 进行一级和二级预防HEC导致的CINV，其中有16例使用阿瑞匹坦作为一级预防，7例使用福沙匹坦，结果表明儿科患者使用阿瑞匹坦和福沙匹坦耐受性良好[10]。还有研究选取6 个月～18 岁的患儿，比较福沙匹坦和昂丹司琼预防CINV 有效性，结果显示昂丹司琼组急性和延迟性呕吐率都显著高于福沙匹坦组（66.7 %对25.0 %，P＜0.001；79.5 % 对42.5%，P＜0.001）[21]。另一项研究分析了83 例血液肿瘤患儿的303 个疗程，发现福沙匹坦组（福沙匹坦+格拉司琼+地塞米松）与对照组（格拉司琼+地塞米松）相比，急性和延迟性呕吐次数明显减少，两组的不良事件无显著差异[22]。本研究中福沙匹坦预防儿童HEC 所致CINV 的CCR 率、不良反应情况与国外儿童相关研究结果相符[10,21-22]。福沙匹坦最常见的不良反应是静脉炎，成人发生率为2.0%[23]，由于本研究所有患儿都通过中心静脉通路进行静脉给药，因此没有静脉炎发生。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用单盲的试验方法可能造成研究结果偏差；其次，使用多日化疗方案的患儿只在第1天注射了福沙匹坦，而FDA建议儿童（6个月～17岁）接受多日化疗方案应在第1天注射用福沙匹坦，在第2天和第3天口服阿瑞匹坦，但这并不影响与对照组的评估比较；再者，儿童的恶心症状很难量化，因为恶心的感觉比呕吐更主观，儿童可能无法表达恶心的感觉，也没有局部验证的量表来量化恶心症状，因此在本研究中没有包括对于恶心症状的评估；最后，本研究属于单中心研究，有待进一步多中心前瞻性临床研究证实。

综上所述，采用福沙匹坦+昂丹司琼+地塞米松预防肿瘤患儿HEC 所致CINV 有效且安全，但有待多中心前瞻性随机研究验证，从而为儿科临床合理选择NK-1类药物提供更为可靠的依据。