KMT2A 基因变异致Wiedemann-Steiner 综合征3 例临床及遗传学分析

刘苏颖 黎 芳 麻宏伟

中国医科大学附属盛京医院发育儿科（辽宁沈阳 110000）

Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome，WDSTS)是一种罕见的先天性生长发育障碍综合征，以特殊面容、发育迟缓、骨骼异常和生长迟缓为特征[1]，其他临床特征包括喂养困难、癫痫、眼科异常、先天性心脏病、肾脏和子宫异常以及免疫功能障碍。WDSTS 属于常染色体显性遗传疾病，发病率尚不明确，已明确WDSTS是由组蛋白赖氨酸甲基转移酶2A(histone lysinemethylmnsferase，KMT 2 A)基因变异所致[2]。目前世界范围内报道了200 余例，中国报道30 例，以个案报道居多，其临床表现广泛，基因型和表型的关系尚不明确[3]。本研究报告3 例患儿，总结疾病特点、了解基因型和表型的关系，以此来提高对该病的认识和临床诊治能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019 年12 月—2021 年9 月于中国医科大学附属盛京医院发育儿科确诊的3 例Wiedemann-Steiner综合征患儿。

1.2 研究方法

1.2.1 发育评估

应用湖南医科大学中国城市修订版和标准化的贝利婴儿发展测验(Bayley Scale of Infant Development)[4]对患儿认知及运动进行发育评估。

1.2.2 营养不良评估

营养不良分3 型。低体重型：体重低于同年龄、同性别儿童体重均值2个标准差（SD）以下；生长迟缓型：身高低于同年龄、同性别儿童身高均值2 个SD 以下；消瘦型：体重低于同性别、同身高儿童体重均值2个SD以下[5]。

2 结果

3 例分别来自3 个家系，均为适于胎龄儿。家族史：患儿父母均非近亲婚配，父母生育年龄均在30岁以上，其中例2、3 父母生育年龄超过35 岁，无身材矮小、消瘦相关家族史，见表1。

表1 3例患儿临床特征

血常规、肝功肾功均未见明显异常，例1、2 患儿IGF-1 水平低，例3 患儿未行IGF-1 检测。3 例患儿KMT 2 A基因变异根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)判定为致病性变异，经查HGMD人类基因变异数据库，Clinvar 数据库，OMIM 数据库，千人基因组计划，ESP 数据库，ExAC 数据库均无以上变异位点的报道，见表1。

3 讨论

以关键词“Wiedemann-Steiner syndrome 和KMT2Agene”“Wiedemann-Steiner综合征和KMT2A基因”在万方数据、中国知网及 PubMed 数据库对2010—2021年收录的文献进行检索，检索到有详细的WDSTS 患者临床资料的文献30 篇[2,6-8,10,11-36]，包括236例患者。

236 例中有193 个不同的KMT 2 A变体，热点突变常见于外显子27(24.6%)和3(18.2%)。变异类型最常见的为移码变异36.4% (86/236)和无义突变30.1%(71/236)。本研究3 例患儿均发生了新生移码变异，同时有2 例变异分别发生在热点变异区外显子3和27。

文献中236 例患者主要临床表现包括：特殊面容(眼距宽75.8%，长睫毛67.4%，浓眉毛63.3%，宽鼻梁62.1%，睑裂下斜59.4%，小睑裂59.3%，薄上唇54.5%)、发育迟缓/智力低下90.1%、多毛75%和营养不良68.9%，其他较多见表现有指趾异常(手脚小或肿、锥形指、并指趾、拇指趾宽)61.4%，肌张力低57.2%，行为问题49.2%、喂养困难47%，指趾外其他骨骼异常(主要为骶骨凹陷、颅颈连接异常和脊柱侧弯等)45.5%，眼部问题（斜视、散光为主）45.3%，合并其他系统异常(主要为心脏和泌尿生殖系统)36.4%，睡眠障碍23.7%。

本研究3 例患儿的主要临床表现基本与已往文献报道一致，此外，例1出现了既往无报道的脐疝和腹股沟疝。

既往文献报道WDSTS的多毛主要位于背部、肘部和下肢，部分也有全身性多毛的表现，例2在生后即有明显的全身性多毛，而后随着年龄增长,全身性多毛表现明显减轻，Luo等[7]报道1例耳部多毛患者1个月后多毛消失的病例，推测多毛表现在患者的发育过程中是可变的。其余2例，1例患儿未发现多毛，1例存在轻度的背部多毛，可见多毛虽然是WDSTS一个特异性的表现，但患者临床表现各异。

关于KMT 2 A缺陷相关的骨骼问题，骶骨凹陷和脊柱侧弯可以在体格检查时发现，少数研究了报道了WDSTS 患者的颅颈连接异常问题，表明颅颈连接异常可能是该病的一个特点[6,8]，Giangiobbe等[9]研究认为异常主要包括颈椎融合、C1和C2畸形、小枕骨大孔和Chiari 畸形。其中大多因为发育迟缓做头磁共振等检查时意外发现，仅有3例因头痛、颈部痛的症状做脊椎MRI发现，由于目前诊断的患者大都是儿童，存在无法描述或未表现为持续性头痛、颈部痛的可能，往往忽略了颈部放射学的检查，实际与KMT 2 A缺陷相关的颅锥连接异常发生率可能比文献报道的更高。Bear等[10]的临床指南建议在诊断时进行颈椎的CT或MRI检查。本研究3例患儿均未做过头部MRI检查，已建议补充颈椎CT的检查。

WDSTS患者的表型谱广，鲜有基因型和表型关系的研究，Lebrun等[6]的研究显示CXXC域错义变异的患者与通过其他机制完全丧失KMT 2 A活性相比表现出更严重的表型(严重的ID、喂养困难、身材矮小)，KMT 2 A错误定位可能通过改变与核蛋白的相互作用或影响杂合患者中的野生型蛋白来诱导显性负效应，Luo 等[7]研究认也认为CXXC 域变异的患者临床表型最严重，其次是CXXC和PHD域之间的中间区域变异的患者，然后是AT钩域变异的患者。

本研究例2 患者的移码变异包括了CXXC 功能域的异常，采用贝利婴儿发展测验进行了发育评估，表现出正常的智力表型，但是发病年龄更早，相较于其余2 例患儿呈现出更多或更重的畸形，如有明显的全身性多毛、多指并指及锥形指和肾脏畸形的表现。

在236 例WDSTS 患者中生长激素缺乏(growthhormone deficiency，GHD)为33.3%(18/54)，文献中有5例患者记录了生长激素治疗情况，2例存在GHD，最小开始治疗年龄2.2 岁，最大开始治疗年龄为10.4 岁，最长治疗年限为6 年，治疗剂量为0.075～0.150 IU/(kg·d)，生长激素治疗后每月身高增长0.85～1.33 cm[11-12]。其中10.4岁开始治疗的患儿同时接受了生长激素和GnRHa治疗，在联合治疗2.5年和单用生长激素治疗1.1年后终身高基本达到了遗传身高[13]。Stoyle等[14]观察了GHD的WDSTS患儿生长激素治疗6 年，身高增加了3.3 个标准差，实现良好的生长追赶且无任何不良反应发生。关于生长激素治疗WDSTS 的肿瘤风险，经查文献，KMT2A基因既往广泛研究于血液系统恶性肿瘤，较多研究认为KMT 2 A基因重排和融合基因可能是急性淋巴细胞白血病一个易感因素，虽然既往报道了一个家族中有携带了杂合的KMT 2 A基因的原发性纵隔大β 细胞淋巴瘤患者，提出了WDSTS 患者是否可能发生血液肿瘤的问题[10]，但是目前已知的最大年龄患者是46岁，还未被报道出现了血液肿瘤[15]，生长激素治疗的安全性还有待进一步观察。本研究3例患儿由于年龄尚小，暂未开始生长激素治疗，根据随访的情况，在向家长充分交代肿瘤风险后可考虑进行生长激素治疗。

WDSTS的身材矮小、发育迟缓等临床表现与一些疾病重叠，需与Kabuki综合征、Rubinstein-Taybi综合征，Cornelia de Lange 综合征、Coffin-Sirisn综合征等鉴别。临床上可以通过每种疾病的特殊面容和特异表现进行鉴别，如Kabuki综合征呈歌舞伎样面容；Rubinstein-Taybi 综合征面部呈鬼脸样，同时伴有宽而扁的大拇指或者脚趾；Cornelia de Lange 综合征特殊面容表现为连眉、拱形眉，伴有不同程度的肢体受累；Coffin-Sirisn综合征有远端指发育不全(通常是第5指），这些综合征均需要通过基因诊断[3]。

WDSTS 患儿的就诊原因常见于营养不良和食欲不振，同时可能存在一定程度的发育落后。对于营养不良(包括生长迟缓、低体重和消瘦)和喂养困难的患儿，结合特殊面容和特异性多毛的表现，应考虑Wiedemann Steiner综合征，需要做高通量全外显子检查确诊分析，有助于患儿尽早确诊。致病基因KMT2A以新生移码变异常见，变异热点为外显子27和3，本文3例未报道的移码变异丰富了该基因的变异谱，此外，KMT2A基因含CXXC区的变异可能出现更严重的临床表型。

综上，营养不良和食欲不振作为儿科常见症状，不能完全当作简单的营养和喂养问题一概而论，提高对特殊疾病认识才能增加对疾病的敏感性，选择合适的检查才能做出正确的诊断，避免患儿及患者家属多次诊疗、屡次试错。病因的明确可以促进疾病的研究、了解疾病的发生发展规律并指导患者治疗。