PCSK9抑制剂在ASCVD中的应用进展

梁东　黄世见

【关键词】动脉粥样硬化性心血管疾病；PCSK9抑制剂；低密度脂蛋白胆固醇

中图分类号：R541.1文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.08.012

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界范围内导致死亡的主要原因之一，其中血脂异常，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）［1］增高是ASCVD发生、发展和恶化的重要推手。LDL-C是2021年美国心脏协会（AHA）更新用来评估心血管风险的七个因素之一［2］。在ASCVD的治疗策略中，血脂水平管理，尤其LDL-C的管理始终处于核心地位，目前基于他汀类的降脂疗法，使LDL-C达标率偏低。更低的LDL-C目标和残留ASCVD风险推动了对其他调脂药物的研究，PCSK9抑制剂是降脂领域的新药，其主要通过阻断PCSK9与LDL-C受体结合，促进血液中LDL-C的清除，使LDL-C达标率更高。同时，PCSK9抑制剂还可通过阻止炎性单核细胞与内皮黏附、抑制炎性因子的表达等抑制炎症通路，延缓动脉粥样硬化的进展。PCSK9抑制剂可能通过快速、安全地降低LDL-C，抑制血管炎症反应，改善动脉粥样硬化斑块，从而降低心血管不良事件，改善患者的预后。因此，以PCSK9抑制剂为基础的强化降脂治疗方案在ASCVD风险管理方面将发挥积极作用。本文将从ASCVD患者血脂的现状、PCSK9及PCSK9抑制剂等相关问题的研究进展进行介绍。

1ASCVD患者的血脂现状

目前他汀类药物是降低LDL-C的主要治疗方法，然而在全世界范围内，基于他汀类药物的降脂疗法，LDL-C达标率仍然偏低，特别是极高危ASCVD患者。研究表明：我国ASCVD患者即使接受降脂治疗，LDL-C达标率仍较低，总体LDL-C达标率仅为37.3%，其中极高危ASCVD患者尤为严峻，LDL-C达标率仅为26.9%［3］。最近真實世界的欧洲数据表明，在极高危ASCVD患者中，只有很少的患者达到LDL-C的目标：只有18%（≈1/6）的高危患者达到了2019年欧洲指南中<55 mg/dL （<1.4 mmol/L）的LDL-C目标，而只有39%的患者达到了2016年<70 mg/dL （<1.8 mmol/L）的目标［4］。美国的一项前瞻性研究观察了ASCVD患者2年以上的治疗模式，发现只有31.7%的患者总体LDL-C水平<70 mg/dL （<1.8 mmol/L）［5］。LDL-C达标率偏低的可能原因为一些患者不能耐受高强度的他汀类药物，一些患者即使使用高强度他汀类药物还是无法达到LDL-C的目标值，甚至还有少数患者完全无法耐受他汀类药物，当然还有部分患者长期口服他汀类药物的依从性不佳［6-7］。

2PCSK9

PCSK9是最早由Seidah等人于2003年发现，在神经元中参与细胞凋亡机制的一种蛋白水解酶［8］。这种蛋白质分布广泛，但主要存在于肝脏、小肠、肾脏和肌肉组织中。PCSK9主要表达的肝细胞是LDL颗粒从血液中清除的主要场所，通过肝细胞膜上表达的LDL受体（LDLR）介导的内吞作用实现。PCSK9针对位于LDLR上的表皮生长因子样重复序列同源结构域A（EGFA样），导致LDLR和LDL颗粒不能够分离，整个复合体被引导到溶酶体进行降解，使细胞表面的LDLR不能循环，并以这种方式减少了低密度脂蛋白颗粒从血浆中清除［9］。

PCSK9基因的功能获得突变已被证明会导致家族性高胆固醇血症（FH），并增加动脉粥样硬化和心血管疾病的风险［10］。同一基因中的错义突变的功能获得与高胆固醇血症有关，这是由于细胞表面LDLR表达的减少；反过来，功能丧失突变会导致低胆固醇血症和低密度脂蛋白血浆水平降低40%［10］。

此外，PCSK9还通过产生过量载脂蛋白B（ApoB）来调节总胆固醇和极低密度脂蛋白水平。PCSK9在肝细胞中过度表达会增加VLDL的产生和循环甘油三酯水平，没有PCSK9的小鼠餐后甘油三酯水平降低。PCSK9基因纯合缺失的小鼠内脏脂肪组织积累更多，极低密度脂蛋白胆固醇受体水平更高，这一发现也证明了PCSK9在极低密度脂蛋白调节中的作用［11］。

3动脉粥样硬化斑块与PCSK9

动脉粥样硬化斑块形成的始动过程是单核细胞和巨噬细胞因氧化低密度脂蛋白积聚而转化为泡沫细胞的过程。PCSK9直接促进动脉粥样硬化的过程。一方面，PCSK9促进单核细胞在动脉粥样硬化病变中的募集，另一方面，PCSK9激活处于促炎状态的白细胞，从而释放细胞因子，特别是与动脉粥样硬化过程相关的IL-1［12］。此外，PCSK9也是由内皮细胞产生的，由于产生了活性氧（ROS），这种酶的表达被增强，导致促进单核细胞黏附的黏附分子的高表达，有利于斑块的进展。在小鼠模型中，阿莫罗布单抗治疗可减少动脉粥样硬化病变的大小和单核细胞的募集［13］。此外，MARQUES等人发现阿莫罗布单抗治疗可降低中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的活化和趋化性［14］。依洛尤单抗治疗可显著减少动脉粥样硬化斑块体积，并通过减少脂质核心增加纤维帽厚度改善斑块稳定性［15-17］。斑块体积的变化与主要心血管不良事件（MACE）的发生有明确相关性，斑块体积百分比（PAV）每减少1%，MACE风险约降低20%［18］。因此，PCSK9抑制剂可能通过减少动脉粥样硬化斑块体积及改善斑块的稳定性来降低患者MACE事件的发生。

4PCSK9抑制剂（PCSK9i）

目前已经研发出多种PCSK9抑制剂，在PCSK9生命周期的不同阶段对其进行抑制。PCSK9抑制剂可分为3种不同的类型：①LDLR结合抑制，②PCSK9合成抑制，③自催化加工抑制。LDLR结合抑制阻止PCSK9与低密度脂蛋白受体结合，使更多的LDL受体循环到细胞表面，进一步清除低密度脂蛋白［19］。PCSK9合成抑制包括在翻译水平上阻止PCSK9的形成，使PCSK9基因沉默。自催化加工抑制包括中断PCSK9的自动加工，从而阻止PCSK9的成熟和细胞分泌［19］。

4.1单克隆抗体目前发展最快的PCSK9i是单克隆抗体（mAbs）。根据使用的人类遗传物质的百分比，这些抗体还可以进一步分为小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人类抗体。2015年7月，依洛尤单抗（evolocumab）成为首个获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗原发性高胆固醇血症的PCSK9单抗。随后不久，依洛尤单抗被FDA批准用于治疗无法达到目标LDL-C水平的患者的一种选择［20］。依洛尤单抗是一种完全人类抗体，通过与PCSK9相对平坦的区域结合来抑制PCSK9，阻止PCSK9与LDLR的相互作用。依洛尤单抗的半衰期为11～17天。在皮下注射推荐的每两周140 mg或每月一次420 mg后，可实现依洛尤单抗对PCSK9的最大抑制［21］。国外部分研究显示，与安慰剂相比，依洛尤单抗联合他汀类药物治疗，可以观察到LDL-C显著下降并能长期维持在一个比较低的水平。在LAPLACE-2随机、双盲、对照研究中，共纳入2067例原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者，与安慰剂相比，依洛尤单抗在第 12 周的平均时间，LDL-C水平降低了63%～75%［22］。在OSLER研究中，随机、对照入选4465例原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者，与单独的标准治疗相比，依洛尤单抗将LDL-C水平降低了61%，从120 mg/dL降至48 mg/dL（P<0.001）［23］。FOURIER试验共研究了27 525例患者，与安慰剂相比，依洛尤单抗联合他汀类药物治疗48周后LDL-C水平下降并维持59%。注射部位反应是依洛尤单抗组较安慰剂组明显升高的唯一不良事件（2.1% vs 1.6%，P<0.001），而且这些反应是轻微的［24］。在降低LDL-C的同时，FOURIER亚组分析还可以观察到，依洛尤单抗显著降低心肌梗死（MI）患者近远期心血管事件发生的风险［25］。在依洛尤单抗获得欧洲批准后的一周内，阿莫罗布单抗（alirocumab）被FDA批准为另外一种单抗PCSK9i。阿莫罗布单抗也是一种完全人源化的单克隆抗体，在4～8小时内可最大限度地抑制循环PCSK9，在稳定状态下半衰期为17～20天［26］。每两周皮下给药150 mg或每月给药300 mg，可显著降低LDL-C［26］。对阿莫罗布单抗进行的随机试验的荟萃分析表明，当添加到基线他汀类药物治疗中时，使用阿莫罗布单抗治疗可使LDL-C进一步降低60.5%（95% CI：53.9%～66.7%）［21］。在ODYSSEY outcomes研究中评估了对心血管结局的影响。该项多中心随机研究纳入18 924名急性冠状动脉综合征（ACS）患者，经过平均2.8年的随访期，与安慰剂相比，使用阿莫罗布单抗治疗的MACE的主要复合终点的发生率显著减少（HR=0.85，95%CI：0.78～0.93，P<0.001）［27］。其中基线低密度脂蛋白水平大于100 mg/dL（2.6 mmoL/L）的患者风险降低最大（HR=0.76，95% CI：0.65～0.87，P<0.001）［27］。伯考赛珠单抗（bococizumab）也是一种人源化单抗，因为在其使用的过程中产生高水平的抗药物抗体而停止使用。高水平的抗药物抗体与LDL-C的显著降低相关［19］。尽管单克隆抗体PCSK9抑制剂经常与他汀类药物联合使用，但值得注意的是，单克隆抗体PCSK9抑制剂单独治疗也有效。ESCARTES试验表明，与单纯饮食治疗的安慰剂相比，依洛尤单抗降低了（55.7±4.2）%的LDL-C水平［28］。依洛尤单抗或阿莫罗布单抗治疗一般耐受性良好。PCSK9抗体最常见的不良反应是注射部位反應，发生在2.5%～5.9%的患者中，大多数患者的临床病情较轻［29］。

4.2小干扰RNA因利司然（inclisiran）是一种双链小干扰RNA（siRNA），通过特异性靶向肝脏中的PCSK9 mRNA，抑制肝脏中PCSK9蛋白的合成。siRNA是双链非编码RNA，由乘客链和引导链组成。它们通过选择性地阻碍与引导链互补的信使RNA（mRNA）的翻译来沉默基因。因利司然在RNA诱导沉默复合体（RISC）的帮助下与编码PCSK9的mRNA结合。一旦配对，RISC激活RNase并裂解mRNA，阻止PCSK9蛋白的形成。因利司然在mRNA被降解后仍保持活性，这也是因利司然长期有效的原因之一。另一个因素是它降低了细胞内和细胞外的PCSK9水平。因利司然比单克隆抗体更方便，每年只需要2～3剂。最小剂量也增加了坚持长期治疗的机会［30］。在ORION项目的各研究结果中可以观察到，因利司然可以长效且显著降低LDL-C水平，其中在ORION-10中可以观察到LDL-C水平降低了52.3%，Lp（a）降低了25.6%［31］。在ORIONⅢ期试验中，可以观察到因利司然显著降低了复合MACE 事件［OR（95% CI）：0.74（0.58～0.94）］，但并未降低致死性和非致死性心肌梗死［OR（95% CI）：0.80（0.50～1.27）］或致死性和非致死性卒中［OR（95% CI）：0.86（0.41～1.81）］［32］。局部注射部位反应是因利司然最常见的不良反应，大多数情况下是轻微的。总的来说，因利司然耐受性和安全性良好［33］。

5ASCVD的降脂治疗方案

根据来自随机临床试验、前瞻性队列研究和孟德尔随机化研究的大量观察，LDL-C和ASCVD风险之间建立了对数线性关系，并且LDL-C的降低总是独立于使用降脂治疗而导致心血管风险降低。他汀类药物治疗中位随访5年的随机临床试验已经证实，每降低1 mmol/L的LDL-C，主要心血管事件的风险就会按比例降低22%［34］。此外，部分ASCVD患者即使接受中、高强度他汀类药物治疗后心血管事件残余风险仍较高，即10年心血管事件的发生率仍超过30%［35］。

因此，对ASCVD患者以风险分层的方式管理LDL-C尤为重要［36-37］。2018年美国心脏协会（AHA）及美国心血管病学会（ACC）将ASCVD患者的风险分为极高风险和非极高风险，推荐极高风险的ASCVD患者，如果LDL-C仍然高于70 mg/dL（≥1.8 mmol/L），则加用依折麦布和/或PCSK9抑制剂［36］。然而对于极高风险的ASCVD患者，即使LDL-C达到1.8 mmol/L的目标后，仍然有很大的残余风险，并且多项研究表明，进一步降低LDL-C后患者可能会得到更多的获益。因此，2019年欧洲心脏病学会（ESC）的欧洲动脉粥样硬化学会指南和最近的2021年ESC指南建议对于极高危ASCVD患者，推荐LDL-C的目标低于55 mg/dL（1.4 mmol/L），同时LDL-C比基线降低≥50%［37-38］。2020年中华医学会心血管病学分会（CSC）结合我国患者特点，在极高危的ASCVD患者的基础上，提出了超高危ASCVD患者的概念，并给出超高危ASCVD患者的管理策略，在生活方式干预的基础上，①预计他汀类药物联合依折麦布治疗可以达标（LDL-C＜1.4 mmol/L且较基线降幅≥50%）的患者，建议他汀类药物联合依折麦布治疗，如果他汀类药物联合依折麦布治疗4～6周LDL-C不达标（LDL-C＜1.4 mmol/L 且较基线降幅≥50%），建议联合PCSK9抑制剂治疗；②预计他汀类药物联合依折麦布治疗不能达标（LDL-C＜1.4 mmol/L 且较基线降幅≥50%）的患者，建议他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗；③任何种类或剂量的他汀类药物不耐受的患者，建议非他汀类药物治疗［39］。

6总结

有效降低LDL-C对于极高风险的ASCVD患者至关重要。PCSK9抑制剂已显示出良好的安全性和显著降低LDL-C及改变心血管不良事件的能力，是我们现有的降脂治疗方法的新补充。在他汀类药物不能达到LDL-C目标水平的患者或他汀类药物不耐受的患者以及极高风险的ASCVD患者中，PCSK9抑制剂为降低LDL-C的治疗提供了新选择。参考文献［1］ GUEDENEY P， GIUSTINO G， SORRENTINO S， et al. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Eur Heart J，2019：ehz430.

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（收稿日期：2023-02-10修回日期：2023-03-31）

（编辑：梁明佩）