支气管扩张症急性加重期中医证素分布、病原学特征及疾病相关影响因素分析*

王 盼 翟 婷 王慧贤 黄东晖

（1.广州中医药大学，广东 广州 510006；2.广东省中医院珠海医院，广东 珠海 519015；3.广东省珠海市中西医结合医院，广东 珠海 519020）

支气管扩张症（支扩）是一种因反复发生化脓性感染导致支气管结构发生病理性变化，最终出现支气管的持久性扩张和变形的慢性气道炎症性疾病。反复发作的咳嗽咯痰，伴或不伴咯血是其主要临床表现，病情严重者可出现气促甚至合并呼吸衰竭［1］。根据临床症状的轻重可分为急性加重期与稳定期，急性加重期在临床上多予以抗感染、止血等对症干预，但病情反复，且呈渐进性加重，极大地影响患者的生活质量，并加剧经济负担，多提示预后不良。故临床上明确诊断并早期干预尤为重要。中医理论体系内，可大体上将支扩归类于“咳嗽”“肺痈”“肺痿”“咯血”等范畴。支扩病因广泛，外感、内伤均可致病。2022 年我国专家学者就支气管扩张的辨证治疗达成共识，分析归纳了8 种临床常见证型：痰热壅肺证、痰湿阻肺证、肝火犯肺证、肺脾气虚证、气阴两虚证、肺肾气虚证、阴虚火旺证、络伤咯血证，并就如何精准辨证分型提出了相关临床标准，同时亦表明了临床病理因素多夹杂混存、互为主次的观点［2］。本研究基于笔者所在医院的支扩患者的临床资料，进行回顾性研究，探讨支扩急性加重期患者的中医证素分布情况及疾病进展的相关影响因素，以期为支扩急性加重的防治提供科学依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 所选病例西医诊断标准参考《成人支气管扩张症诊断专家共识》［3］，中医诊断标准参照《证素辨证学》［4］及《中医内科学》［5］。纳入标准：符合上述支扩的诊断标准；分期属于急性加重期患者。排除标准：缺少主要指标者；合并其他影响生存的严重基础疾病（如恶性肿瘤、血液疾病、严重肝肾功能不全等）者；合并系统性红斑狼疮、类风湿节炎等影响炎症因子水平的疾病者；严重的肺气肿或纤维化导致的牵拉性支气管扩张者；存在呼吸系统之外感染者。

1.2 资料收集 选择2019 年1 月至2021 年12 月在笔者所在医院入住的主要诊断属支扩急性加重期的患者作为研究对象，根据病例中记录的有关近期1年内因支扩急性加重前往医院住院的次数，将全年累计住院次数在2次及以上的为反复急性加重组，2次以下的为非反复急性加重组。将患者相关临床指标及中医四诊信息录入临床信息采集表。

1.3 评价指标 1）基线情况：性别、年龄、吸烟史、体质量指数（BMI）。2）疾病基本情况：病程、合并基础疾病（慢性鼻窦炎、胃食管反流病）。3）实验室指标：C反应蛋白（CRP）、嗜酸性粒细胞计数（EOS）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、痰培养。4）肺功能指标：第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred）。5）胸部CT：累及肺叶数及累及肺叶扩张形态。6）中医四诊信息：包括始因、寒热、有汗无汗、疼痛性质及具体部位、头身不适感、睡眠情况、有无咳痰喘、饮食口味、二便色质量、神志面色、头面五官及颈胸腹部体征、舌脉等。

1.4 改良Reiff评分计算方法 以肺叶为单位，按照支扩类型对每一肺叶进行单独评分，其中舌叶计为单独肺叶，最后累计总分值。具体支扩类型所赋分值如下。无支扩：0 分。柱状扩张：1 分。囊柱状扩张：2 分。囊状扩张：3 分。改良Reiff 评分具体分级标准如下。轻度：1～6分。中度：7～12分。重度：13～18分。最高分值为18分。

1.5 统计学处理 应用SPSS26.0 统计软件。服从正态分布的数据组间比较采用t检验，以（±s）表示；不服从正态分布者采用Mann-Whitney U 秩和检验，用M（M25～M75）表示；分类变量采用Pearson χ2检验，以“n、%”表示。显著性水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 中医证素分布情况 见表1、表2。共提取出32种证素，其中病位证素13种，病性证素19种；病位证素前3 位分别是肺（95.80%）、脾（8.40%）、肝（5.60%）；病性证素前3 位分别是痰（84.60%）、湿（41.10%）、气虚（29.40%）。组间比较，肾、痰、气虚、阳虚差异存在统计学意义（P＜0.05），余证素在两组间的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组中医病位证素情况比较［n（%）］

表2 两组中医病性证素情况比较［n（%）］

2.2 病原菌分布情况 见表3。对两组痰或肺泡灌洗液培养出来的病原学结果进行统计，累计64 例培养结果阳性，其中非急性加重组24 例，急性加重组40 例。出现频率最高的为铜绿假单胞菌，占比10.70%；其次是白假丝酵母菌（3.30%）、真菌（2.80%）、酵母样真菌（2.30%）、金黄色葡萄球菌（2.30%），余病原菌出现频率较低。组间比较显示两组间各病原菌分布均不具有统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组病原菌分布情况［n（%）］

2.3 临床资料比较 见表4。采集病史资料，214患者既往因急性加重而住院不少于2 次的有103 例，小于2次的有111 例。两组的吸烟史、BMI、病程、合并慢性鼻窦炎、胃食管反流病、PLR、肌酐、FEV1%pred、改良Reiff评分差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组临床资料比较

2.4 既往1年内是否发生急性加重的多因素分析 见表5。将上述有统计学意义的指标作为自变量，既往1年内是否反复发生急性加重作为因变量进行多因素Logistic 逐步回归分析。FEV1%pred、改良Reiff 评分、慢性鼻窦炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支气管扩张发生急性加重的影响因素。

表5 既往1年内是否发生急性加重的多因素分析

3 讨 论

目前导致支扩发生的病理因素仍在不断探索与完善，越来越多的致病学说被提出，但针对支扩反复的急性加重仍未能有真正切实可行的干预手段。从中医角度而言，由于地域、种族的不同，疾病的证型、病理要素存在差异，支扩反复发生的急性加重与中医的证素、证型之间的相关性仍不明确，中医治疗亦缺乏能够量化的关键指标。

本研究发现，既往1 年内因急性加重而反复入院的支扩患者比例与非反复入院者基本持平（103∶111），这说明支扩极易发生急性加重，极大地影响患者的生活质量。

从中医角度而言，支扩的病因虚实夹杂，目前普遍认为痰、热、瘀、火是主要的发病环节，而肺脾肾诸脏的虚损为本病的重要内在因素［6］。本研究中支扩患者的中医证素以肺和痰为主，分别占比高达95.80%和84.60%，病位证素中的脾、肝、表、肾及病位证素中的湿、热、脓、动血、气虚、阴虚、血虚等证素亦占有相当一部分比例，且各证素之间并非独立，往往合而并存。而反复急性加重组与非反复急性加重组的证素比较显示，肾、痰、气虚、阳虚存在统计学差异。可见支扩为病虽病位在肺，但与全身多脏腑关系密切，可造成气血阴阳各方面的虚损，并产生痰、热、瘀、脓等多种病理产物。因此临床诊治时需审明虚实、兼顾累及脏腑，以图全效。

回归分析显示FEV1%pred、改良Reiff 评分、慢性鼻窦炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支气管扩张发生急性加重的影响因素。其中，FEV1%pred、肌酐与急性加重呈负相关，提示上述2 个变量为结局的保护因素。改良Reiff 评分、痰、慢性鼻窦炎、胃食管反流病与急性加重呈正相关，提示上述4 个变量为支扩反复急性加重的危险因素。

支扩患者因气道炎症和黏液阻塞，通气气流受阻，故而肺功能呈现不同程度的阻塞性通气功能障碍，并随着支气管和肺组织的纤维化而进一步出现限制性的通气功能改变［7］。FEV1%pred是肺功能检查中评估气流受限的主要指标之一。在我国学者通过系列研究及推导构建的一个支扩急性加重的风险分层系统中，FEV1%pred＜50%是其中的一个单独评价指标，并与住院治疗频率、年急性加重次数、生活质量密切相关［8］。本研究发现FEV1%pred 与支扩患者反复急性加重呈“负关联”（OR＜1），这与既往的研究结果类似，提示FEV1%pred的下降将导致急性加重的频繁发生。

支扩累及左肺下叶和右肺下叶者最为常见，但亦可双肺共累［9］。累及双肺者被发现存在更为严重的呼吸功能障碍，甚至出现缺氧以及CO2潴留。改良Reiff 评分是从胸部影像学角度评估支扩疾病的严重程度的一种方式，分值越高，提示肺部受累情况越严重。回归分析显示改良Reiff 评分与急性加重呈正相关，提示影像学表现的进展可导致增加支扩急性加重的发生风险。

慢性鼻窦炎与支气管扩张症的发病部位分处于上、下呼吸道，从发育及致病环节而言，二者存在相似的防御机制，故而鼻和支气管黏膜的慢性炎症反应是其共同的病理基础，两者互为彼此的加重因素［15］。中国成人支扩合并慢性鼻窦炎患病率似乎低于西方国家，但合并者其严重程度指数呈现出不同程度的上升，住院率也较高，更容易合并铜绿假单胞菌感染［10］。本研究亦显示慢性鼻窦炎是支扩反复急性加重的危险因素。

胃食管反流病亦是支扩患者的临床常见共病，目前认为该疾病的酸反流、迷走神经反射及神经源性炎症3 种机制可能导致支扩急性加重［11］。McDonnell 等基于原始文献研究，发现胃食管反流病和支扩共病患者的肺功能降低，疾病严重程度增加，死亡率上升［12］。本研究回归分析结果亦提示合并胃食管反流病是支扩急性加重的独立危险因素，在一定程度上揭示了胃食管反流病作为致病因素及加重环节的可能。

肌酐作为反应肾功能的指标，目前在呼吸系统疾病中多用于作为临床药物干预研究的安全性评价指标［13-14］。在某些药物的临床试验的研究中有对肌酐作为不良反应的预测指标的相关表述，如在一项利用阿米卡星雾化治疗非结核分枝杆菌感染的临床试验中，部分患者在减少雾化剂量后出现了具有可逆性的肌酐数值升高的情况［15］。综合来看，肌酐与支扩的研究相对较少，无充分的数据证明肌酐与支扩急性加重之间存在显著关联。而本研究回归分析结果显示血清肌酐值与支扩急性加重存在负相关关系，提示相对高值的血肌酐可能是急性加重减少的预测因子。但考虑到肌酐升高提示愈加严重的肾损害，故该结果的有效性值得探讨。结合回归分析结果，考虑可能存在以下可能：其一，本研究纳入的病例均无未显示明显的肾损害，肌酐值大部分处于正常范围，因此肌酐升高与急性加重呈现“负关联”可能提示在肌酐相对正常取值范围内，肌酐数值的升高是支扩急性加重的保护因素；其二，考虑药物可影响血肌酐的数值，结合既往研究结果，反复急性加重入院的患者往往会接受更为频繁的药物治疗，故而在药物存损伤肾功能的可能；其三，本研究纳入样本量受限，提示结果可能存在偏倚，未来仍需要更多的研究来进一步讨论两者之间的关系。

回归分析显示仅痰证素与反复急性加重相关，且是支扩急性加重的危险因素。我国古代医家很早就将痰与肺系疾病联系起来，如张仲景在《金匮要略》中多次论述痰证，并提出“病痰饮者，当以温药和之”的治疗大法。而其所述的有关痰证的41条原文中，有多达18条论述同肺系疾病相关［16］。现代研究表明，支扩患者由于纤毛运动障碍、管壁增厚等原因，清除痰液能力减弱。痰液存在于气道，黏滞难除，增加了微生物在气道感染、定植的风险，从而加剧恶性循环。在Conroy等进行的一项EMBRACE 试验中，痰量、痰脓和呼吸困难三者至少出现一种症状的程度增加或新发被提出作为支扩急性加重的诊断标准［17］。因此，在支扩一病中，痰既是病理产物，亦是致病因素，痰的存在是急性加重的关键环节之一。病原菌感染、PLR、CRP 等指标在两组间比较，差异均无统计学意义，这可能受限于本研究的样本量或存在选择偏倚。

综上所述，支扩证候要素以肺和痰为主，但多合并其他病位及病性要素。FEV1%pred、改良Reiff 评分、慢性鼻窦炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支扩发生急性加重的影响因素，可作为疾病加重的预测指标。受限于样本量及地域因素，本研究结果可能存在一定偏倚，未来仍需要扩大样本来源，为支扩急性加重的防治提供更多数据支持，但本研究结果仍具有一定的提示意义。