急性冠脉综合征患者血清sFRP-1、sFRP-5水平与冠状动脉病变程度及PCI术后预后的关系研究

高丽华，权慧娟，郭晓宁，高凡，王献忠

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是由动脉粥样硬化斑块破裂，导致血栓形成及血管阻塞所引起[1]。有研究报道，冠状动脉（冠脉）粥样硬化斑块破裂后体内炎性反应增强，可引发主要不良心血管事件（MACE）[2]。斑块形成后，炎症细胞（如巨噬细胞等）募集于斑块处，分泌大量促炎因子，诱导斑块纤维帽变薄、斑块内出血、斑块不稳定，进而造成血管阻塞[3]。早期监测炎性指标的水平变化，可为临床制定诊疗提供参考。分泌型卷曲相关蛋白1（sFRP-1），分泌型卷曲相关蛋白5（sFRP-5）是分泌型卷曲相关蛋白家族成员，是新型抗炎因子，可通过抑制果蝇无翅/整合素（Wnt）信号转导，在机体中发挥抗炎作用[4,5]。张秀金等[6]研究显示，预后不良的急性ST段抬高型心肌梗死患者血清sFRP-5水平较低，表明sFRP-5可预测患者预后不良。鉴于此，本研究分析血清sFRP-1、sFRP-5水平与ACS患者冠脉病变程度及经皮冠脉介入治疗（PCI）术后MACE的关系，以期为ACS患者预后改善提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入2019年1月至2021年1月于邯郸市第一医院行PCI的患者186例，PCI指征严格按照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2012）》[7]。收集所有患者性别、年龄、体质指数（BMI）、高血压、糖尿病及吸烟史。纳入标准：①初次确诊，冠脉造影显示冠脉至少一支主要分支管腔直径狭窄[8]，既往无PCI史或冠脉搭桥手术史；②入院后行临床常规检测；③术后接受抗血小板药物治疗；④所有患者术前均口服阿司匹林300 mg，替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg。排除标准：①恶性肿瘤、中重度肝、肾功能损伤患者、血液系统疾病患者；②急慢性炎症性疾病、过敏性疾病患者；③风湿性心脏病、心脏瓣膜病、免疫性疾病者；④心功能Ⅵ级患者。本研究受试者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 ACS分组冠脉狭窄程度积分（Gensini评分）可评估ACS患者术前冠脉病变程度[9]，用评分评估每支血管病变程度，分别计分：≤25%为1分，26%~50%为2分，51%~75%为4分，76%~90%为8分，91%~99%为16分，100%狭窄为32分。每支血管病变程度评分乘以不同系数，左主干、左前降支近段、中段、远段分别乘以系数5、2.5、1.5、1，第一对角支、第二对角支分别乘以系数1、0.5，左回旋支近段、左回旋中段病变、左远段和后降支病变、左后侧支病变分别乘以系数2.5、1.5、1、1、0.5，右冠近、中、远段和后降支病变，乘以1。Gensini评分分值与冠脉病变程度呈正比。将ACS患者Gensini评分＜50分患者归入轻度组（85例）、Gensini评分50~90分患者归入中度组（71例）、Gensini评分＞90分患者归入重度组（30例）。

1.3 方法

1.3.1 样本采集所有患者PCI术后次日清晨空腹时采集静脉血7 ml，3500 r/min离心10 min，留上清液存放于-80℃冰箱中，待测。

1.3.2 血清sFRP-1、sFRP-5水平检测采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清sFRP-1、sFRP-5水平，按照sFRP-1、sFRP-5 ELISA试剂盒（北京智杰方远科技有限公司、武汉菲恩生物科技股份有限公司）说明书操作。

1.3.3 生化指标检测采用全自动生化分析仪检测PCI术前总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，采用ELISA法检测PCI术前C反应蛋白（CRP）水平。

1.4 随访PCI术后对ACS患者行为期1年的随访，截止时间2022年1月。发生MACE患者归入预后不良组（42例），其余患者归入预后良好组（144例）。MACE：心绞痛再发生、心力衰竭、急性心肌梗死、支架内血管再狭窄或重建、心源性休克。

1.5 统计学分析采用软件SPSS 21.0进行数据分析，计数资料用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间有差异进一步采用SNK-Q检验法；受试者工作特征（ROC）曲线评价血清sFRP-1、sFRP-5水平对ACS患者预后不良的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同冠脉病变程度ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比较轻度组、中度组及重度组血清sFRP-1、sFRP-5水平依次显著降低（P＜0.05），表1。

表1 不同冠脉病变程度ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比较

2.2 预后良好组、预后不良组临床资料比较预后良好组和预后不良组在性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、吸烟史、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、Scr、BUN相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与预后良好组相比，预后不良组cTnI、CK-MB、CRP较高，差异均有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 不同冠脉病变程度ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比较

2.3 不同预后ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比较与预后良好组相比，预后不良组血清sFRP-1、sFRP-5水平较低（P＜0.05），表3。

表3 不同预后ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比较

2.4 血清sFRP-1、sFRP-5对ACS患者预后不良的预测价值分析ROC曲线评价血清sFRP-1、sFRP-5水平对ACS患者预后不良的预测价值。结果显示，sFRP-1、sFRP-5预测ACS患者预后不良的曲线下面积（AUC）分别为0.833（95%CI：0.749~0.918）、0.888（95%CI：0.826~0.950），其敏感度分别为92.40%、89.60%；特异性分别为73.80%、85.70%，截断值分别为11.31 ng/ml、16.24 ng/ml；sFRP-1联合sFRP-5预测ACS患者预后不良的AUC为0.898（95%CI：0.840~0.956），其敏感度为83.30%，特异性为93.10%，其中二者联合预测的AUC值高于sFRP-1单独预测的AUC值（Z=1.799，P＜0.05），而二者联合预测的AUC值稍高于sFRP-5单独预测的AUC值，但差异无统计学意义（Z=1.084，P＞0.05），（图1）。

图1 血清sFRP-1、sFRP-5对ACS患者预后不良的预测价值分析

3 讨论

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是急性冠脉综合征（ACS）患者临床治疗的优选方式，可迅速救治心肌坏死的患者，但PCI术中可能增强炎症反应，造成支架内血栓形成，导致支架内再狭窄等主要不良心血管事件（MACE）发生[10]。本研究中ACS患者术后1年内MACE的发生率为23%，与许宏磊等[11]研究的预后不良率一致。

ACS的病理变化与动脉粥样硬化不稳定斑块破裂有关，动脉粥样硬化是一种血管壁慢性炎症性疾病，在动脉粥样硬化斑块形成、破裂过程中均有大量炎症因子参与其中[12]。分泌型卷曲相关蛋白1（sFRP-1）、分泌型卷曲相关蛋白5（sFRP-5）是Wnt信号通路的拮抗剂，二者可通过抑制Wnt信号通路在不同疾病中发挥抑制炎症的作用[13]。Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路在正常成人心脏中处于静止状态，在发生心肌梗死后通路被激活，并促使心脏纤维化[14]。Wnt信号通路还可直接参与动脉粥样硬化过程，可通过调节血管平滑肌细胞的增殖和凋亡影响动脉粥样硬化斑块稳定性[15]。Liu等[16]研究证实，抑制Wnt/β-catenin信号通路可减轻心肌纤维化和心肌重塑，而sFRP-1作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂，其高表达可改善心肌梗死后心肌纤维化，预防心肌重塑。季伟琴等[17]研究显示，血清sFRP-1在糖尿病肾病患者中呈低表达，并促进肾纤维化。sFRP-5表达于脂肪组织、肌肉组织等细胞中，也表达于心肌细胞中，具有抑制炎性损伤，减轻肥胖、延缓糖尿病进展作用[18]。而炎症反应、糖尿病是冠状动脉粥样硬化的重要病理基础[19]。有研究显示，sFRP-5可能通过两种方式对机体发挥保护心肌机制，一种是抑制心肌成纤维细胞活化而抑制纤维细胞中胶原蛋白等的表达，改善心肌梗死后心肌纤维化[20]；另一种是sFRP-5通过抑制Wnt信号通路活化而增强蛋白酶的表达来改善心肌炎症及纤维化[21]。本研究发现，轻度组、中度组、重度组血清sFRP-1、sFRP-5水平依次显著降低，提示sFRP-1、sFRP-5水平降低可能参与动脉病变过程，二者水平降低可能与动脉病变程度增加有关。魏华等[22]研究显示，sFRP-5水平降低参与冠状动脉支架植入术后再狭窄发生，并对预测支架植入术后再狭窄有价值。本研究发现，预后不良组血清sFRP-1、sFRP-5水平明显低于预后良好组，sFRP-1联合sFRP-5预测ACS患者预后不良的AUC为0.898，其敏感度为83.30%，特异性为93.10%，优于sFRP-1单独的预测价值，提示sFRP-1、sFRP-5对ACS患者预后不良具有一定的预测价值。ACS患者PCI术后需警惕血清sFRP-1、sFRP-5水平变化，对于血清sFRP-1、sFRP-5水平明显降低的患者，可采取措施以预防MACE发生，从而降低MACE发生率。

综上所述，ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平随冠脉病变程度增加呈降低趋势，二者对ACS患者MACE具有较好的预测价值，值得临床上进一步研究。但sFRP-1、sFRP-5在ACS中的作用机制在本研究中尚未探究，后续仍需进一步探索。