前纵隔肿瘤规范化诊疗的重要性

许宁 茅腾

长期以来,前纵隔肿瘤是一大类容易被临床医生忽视的疾病,不规范的诊疗往往会延误最佳治疗契机,其主要原因在于前纵隔肿瘤的罕见性、多样性和复杂性。胸腺肿瘤是前纵隔最常见的一类肿瘤,根据SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)数据库统计,其发病率为0.30/10万[1]。近年来,随着胸部CT肺癌筛查的普及,体检发现的胸腺肿瘤大大增加,检出率可能超过以往认知的100倍[2-4]。与此同时存在的问题是,前纵隔非治疗性手术的比例高达43.8%,其中包括不需要手术切除的淋巴瘤(23.8%)和良性病变(20%)(包括胸腺囊肿和增生)[5],很大原因来自于术前鉴别诊断的不足。另一个严峻的问题是不规范的外科治疗造成肿瘤复发,而手术根治性切除是影响胸腺肿瘤预后的最重要因素之一[6]。因此,前纵隔肿瘤规范化的诊疗亟待重视和推广,多学科团队(MDT)合作在其中起到重要作用。

一、前纵隔肿瘤的鉴别诊断

前纵隔最常见的一类肿瘤是胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤),其他还包括生殖源性肿瘤、淋巴造血源性肿瘤、软组织肿瘤、异位的甲状腺或甲状旁腺肿瘤等[7]。除了需要在肿瘤之间鉴别诊断,往往也需要与非肿瘤性占位相鉴别,如胸内甲状腺肿、胸腺囊肿、结节病等。正确的鉴别诊断是规范化诊疗的第一步,也是奠定基础十分重要的一步。

1.病史:早期胸腺肿瘤的病人通常没有症状,大多通过体检或意外发现。而局部有外侵的肿瘤,可由肿瘤压迫而引发胸痛、咳嗽、呼吸困难,甚至带来上腔静脉综合征的表现。约30%～50%的胸腺瘤病人合并重症肌无力,有些病人也合并有单纯红细胞再生障碍性贫血、低丙种球蛋白血症、皮肌炎等自身免疫性疾病。因此,对于有相关自身免疫性疾病病史的病人,需警惕胸腺瘤的可能。另外,需要注意的是,部分胸腺神经内分泌肿瘤的病人合并有副瘤综合征(例如库欣综合征)。胸腺类癌常见于中年男性,有些类癌与多发性神经内分泌肿瘤1型有关[8]。

结节坏死性经典霍奇金淋巴瘤约占纵隔淋巴瘤的50%～70%,多发于15～34岁,女性多见。原发于前纵隔的大B细胞淋巴瘤常见于30～40岁的女性病人,典型表现为全身性症状(即“B症状”),通常伴有淋巴结肿大,但也可表现为局限性的前纵隔病灶。胸腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)常见于60～70岁的女性,超过60%的病人合并有自身免疫性疾病(干燥综合征为主)[9]。

成熟性畸胎瘤是良性的生殖源性肿瘤,男女发病率相当,有时会因为肿瘤张力较大、破裂而引发胸痛、发热的症状。恶性生殖源性肿瘤常见于青年男性,尤其是精原细胞瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜细胞癌几乎只出现在男性病人中,往往进展较快。

2.血液生化指标:据文献报道,肿瘤指标在胸腺肿瘤中的阳性率较低,但术前血清细胞角蛋白19片段(Cyfra 21-1)较高有助于提示肿瘤分期较晚、肿瘤恶性程度较高,或可提示术后复发的风险升高[10]。另外血清CA125升高,可能与胸腔积液相关[10]。对于怀疑合并有副瘤综合征的病人,应完善相关激素水平的检测[11]。甲胎蛋白(AFP)和β-人绒毛膜促性腺激素(β- HCG)升高往往提示恶性生殖源性肿瘤的可能;乳酸脱氢酶(LDH)明显升高提示淋巴瘤的可能性[12];T-spot阳性提示纵隔结核可能;C反应蛋白(CRP)和血沉(ESR)明显升高提示纵隔感染可能;血管紧张素转移酶(ACE)明显升高提示结节病可能。

3.影像学检查:胸部增强CT是前纵隔病变鉴别诊断的最重要的影像学检查手段之一。

在 CT上,胸腺瘤通常表现为胸腺内边界清晰的圆形或卵圆形肿块,无淋巴结肿大。伴有局部浸润、淋巴结肿大和胸腔积液的、质地不均匀的前纵隔病变要怀疑侵袭性胸腺上皮肿瘤,如胸腺癌或类癌。

淋巴瘤在CT上一般表现为轻度强化的软组织肿块,常包绕血管生长,可出现血管侵犯,可有内乳淋巴结肿大与肿块融合,纵隔、颈部、腋窝或身体其他部位的淋巴结肿大。

恶性生殖细胞肿瘤中精原细胞瘤在CT上表现为肿块质地较均匀,可有或无囊变坏死;实性区强化较均匀;混合性生殖细胞肿瘤质地不均,多有坏死囊变,强化不均匀,易出现血行转移。

CT对前纵隔占位的鉴别诊断存在局限性,主要难点在于良性囊肿与囊实性肿瘤(如囊性胸腺瘤、MALT淋巴瘤)的鉴别。在CT图像上良性囊肿常呈圆形或椭圆形,边界清楚光滑,质地均匀,近似水样密度。但如囊肿密度较高,或呈多房囊性、囊壁炎性增厚,则CT诊断较困难,需采用胸部增强MRI进一步鉴别。

MRI在区分囊性病变与实性病变、鉴别实性病变内的囊性或坏死成分、以及鉴别囊性病变内的分隔或软组织成分方面优于CT[13]。动态增强MRI及动态增强曲线能很好鉴别CT上显示为高密度的囊肿及平扫T1WI显示为高信号的囊肿,不规则增厚、强化的囊壁对鉴别囊性胸腺肿瘤与囊肿有价值,且肿瘤内部实性区与囊变坏死区的清晰显示对指导定位穿刺有价值。MRI化学位移成像可通过反相位图像上病灶内信号减低,提示病变内显微脂肪浸润,而胸腺瘤中未出现这种反相位信号减低现象,故可用于鉴别胸腺瘤、胸腺增生或退化不全。另外淋巴瘤在反相位图像上信号也不受抑制。

PET/CT有助于确定是否存在淋巴结、肺、胸膜或远处转移,但不建议作为前纵隔肿瘤常规鉴别诊断的检查手段。对侵袭性较高的组织学类型或进展期的肿瘤,PET/CT可用以评估分期,以及对可疑复发转移灶的鉴别。高度怀疑胸腺神经内分泌肿瘤者可行奥曲肽扫描帮助鉴别诊断。

4.活检:根据中国抗癌协会胸腺肿瘤指南,对高度怀疑胸腺肿瘤且能够手术根治性切除的肿瘤,不建议通过活检明确病理类型。对无法直接手术切除(需要诱导治疗)、没有手术机会或不应该手术治疗(例如淋巴瘤)的肿瘤,推荐对纵隔肿块行粗针穿刺活检。无法粗针穿刺的情况下(如胸骨、肺组织阻挡),可考虑手术活检、E-BUS活检、纵隔镜活检等方法。但是,对于不伴胸膜转移病灶的胸腺肿瘤,为避免人为的胸膜播散而影响预后,不推荐通过进胸腔手术对前纵隔病灶进行活检。

二、微创手术在胸腺肿瘤中的规范化应用

肿瘤完整切除是胸腺肿瘤最重要的预后因素之一[6],手术切除是可切除的胸腺肿瘤最主要的治疗措施。规范的手术治疗对于病人的预后十分重要。胸腺肿瘤的手术治疗涉及到手术指征、手术范围、手术路径、淋巴结清扫等。本文重阐述胸腺肿瘤微创手术的适应证。

经典的手术路径是胸骨正中切口,该切口可较好地暴露前纵隔及双侧胸腔,有助于评估肿瘤侵犯的程度,对受侵结构进行合并切除也相对方便。随着微创技术的成熟,胸腔镜(VATS)或机器人辅助(RATS)的侧胸或剑突下入路的微创手术也广泛应用于早期胸腺肿瘤的手术治疗。Gu等[14]分析了中国胸腺肿瘤研究协作组(ChART)数据库中1087例UICC Ⅰ期(相当于Masaoka Ⅰ/Ⅱ期)的胸腺肿瘤病例[15],结果显示,VATS组和开放组中位随访时间分别为26个月和36个月,两组术后总体生存率(85.7% vs.93.1%,P=0.539)、无病生存率(92.5% vs.91.9%,P=0.773)和累积复发率(7.1% vs.5.8%,P=0.522)均无统计学差异,合并肌无力者症状改善率亦相似(83.3% vs.88.2%,P=0.589),表明微创手术切除早期胸腺肿瘤可获得与开放手术相似的远期疗效。

从外科技术来看,局部心包受侵或邻近肺组织局限性受侵的部分UICC T2-3期肿瘤的微创切除并不困难,同样可达到和开放手术相似的根治性切除程度[17],甚至有文献报道可以通过微创技术完成受累上腔静脉的侧壁成形[18]。Gu等[19]分析了134例经微创或开放手术切除的UICC T2-3期胸腺肿瘤的围术期和生存结果。与开放组相比,微创组的术中出血量明显减少,术后并发症减少,术后胸腔引流时间缩短,住院时间缩短。两组病人的5年无复发生存率无明显差异 (78.2% vs.78.5%)。多因素分析显示,手术入路与复发无关。

然而,在微创技术尚未成熟的医疗机构,不应强行进行微创手术。微创手术的前提是保障安全性,符合肿瘤学原则,如果在微创手术的过程中发现难以实现肿瘤根治性切除,应及时中转为开放手术。通常存在以下几种情况导致无法完成微创根治性切除:(1)肿瘤瘤体太大,严重遮挡手术视野,尤其是无法充分暴露无名静脉和两侧胸腺上极,存在出血风险,并且手术器械的过度钳夹可能造成肿瘤破损、播散;(2)肿瘤外侵严重,无法通过微创切除受侵的结构;(3)术中出血难以控制,常见的出血部位是左无名静脉,肿瘤太大或侵犯皆有可能造成无名静脉出血。为了避免术中被迫中转的状况,术前充分的影像学评估十分重要,结合CT和MRI的综合判断往往有利于手术路径的合理选择。

三、MDT在前纵隔肿瘤诊疗中的重要性

由于前纵隔肿瘤的罕见性、多样性和复杂性,往往需要多学科医生的共同诊疗,有研究表明,多学科合作能有效缩短病人的诊断治疗间隔时间[20]。通常,一个纵隔疾病的MDT中应当至少配备有胸外科、影像科、病理科、肿瘤内科/呼吸内科和放疗科的专家,有时还需要血液科、神经内科、风湿免疫科、普外科、心外科等学科的专家的参与。对于纵隔疾病的多学科诊疗,我院拥有丰富的经验。2020年10月14日,我院开设了国内第一个纵隔疾病MDT门诊,汇集了胸外科、呼吸内科、放疗科、影像科、病理科5个专科的6名专家,共同搭建纵隔疾病多学科综合诊治平台,目前接诊病例已超过600例,其中约45%的病人需要收入呼吸内科接受活检明确病理或药物治疗,16%的病人接受手术治疗,17%的病人接受放疗,16%的病人继续门诊随访,还有6%的病人需要接受其他它专科的治疗(例如血液科)。除了MDT门诊,我院纵隔疾病MDT病房于2021年9月1日正式成立,这是国内首个实体化运作的纵隔疾病MDT病房。MDT门诊收治的病人直接进入整合病房,由MDT共同制定详细全面的诊疗方案。截止到2023年1月,MDT病房共收治280例490例次,其中31%来自MDT门诊。上海市胸科医院多年的临床经验和成果证明,纵隔疾病MDT门诊-病房的联动模式,是成功的、有意义的。