超声背散射统计参数成像评价儿童脂肪肝的新方法

党英楠，高瑞阳，宾光宇，吴水才，崔博翔，周著黄

1.北京工业大学 环境与生命学部 智能化生理测量与临床转化北京市国际科研合作基地，北京 100124；2.台湾长庚大学 医学院，台湾 桃园 333323

引言

近年来，脂肪肝在儿童中尤其是肥胖儿童中的发病率越来越高，相关调查数据显示，肥胖儿童中脂肪肝检出率高达53.72%[1]。儿童脂肪肝是未成年人慢性肝病最常见的病因之一，因其独特的组织病理学和临床特征导致该类疾病不仅易进展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化乃至肝癌，而且相对于成人脂肪肝，更易导致其他重大相关性疾病的发生，增加病死率[2]。因此，儿童脂肪肝的早期诊断与健康管理具有重要意义。

肝活检是诊断脂肪肝的“金标准”，但该方法具有侵入性，且存在取样误差等不足，不适合作为儿童脂肪肝的筛查与跟踪监测的方式。因此，非侵入性的影像学方法受到临床的广泛关注。考虑儿童族群的特殊性，磁共振成像与CT 并非舒适的检查工具，而超声成像具有易操作、低成本、高安全性等特点，已是公认儿童肝脏脂肪变性理想的筛查工具[3]。但以临床常用的B 模式超声（B 超）来做脂肪肝诊断，虽然快速简便，但主观性较高，判读结果易受到临床医师的诊断经验影响。

超声脂肪肝定量辅助诊断技术中，最具代表性的是法国Echosens 公司生产的FibroScan 系统，该系统初期应用于肝纤维化评估[4]。之后FibroScan 发展出受控衰减参数（Controlled Attenuation Parameter，CAP）来评估肝脏脂肪变性程度，肝脏脂肪变性会强化组织对声波能量的吸收效应，使得超声信号衰减程度增加、CAP 数值上升[5]。近年来，有研究者开始探讨CAP 定量儿童脂肪肝严重程度的临床性能[6-9]。虽然其有效性已被证实，但有研究认为，皮下脂肪组织过厚以及测量过程中儿童的骚动问题，是造成CAP 在儿童族群中测量失败的主要原因[6]。另一方面，FibroScan 采取右肋间作为检查声窗进行定点测量，并没有提供影像扫描或引导功能，由于儿童的肋骨间距相对较窄，因此正确定位测量位置的难度较高。

超声背散射信号蕴含组织微结构信息[10-12]，超声背散射统计参数成像是一种基于背散射信号分析的定量超声技术[13-15]，可兼容传统超声成像架构，能作为B 超的补充成像方式。其中，基于瑞利分布和Nakagami 分布的超声背散射统计参数成像技术已被商业化，并已通过美国食品药品监督管理局认证[16]。Nakagami 分布和零差K 分布是最受关注的包络统计广义模型，其参数具有物理意义[15-17]，对其参数进行成像，分别称为超声Nakagami 成像和超声零差K 成像。2021 年，Chuang 等[18]证实超声Nakagami 成像在评价68 例儿童脂肪肝方面的可行性。然而，超声零差K 成像评价儿童脂肪肝的可行性尚未见相关报道。

零差K 分布被认为是参数最具物理意义的超声背散射统计模型[19]，然而，由于其参数估算较为复杂，一定程度上限制了其应用。2021 年，Zhou 等[20]设计了基于人工神经网络（Artificial Neural Network，ANN）的零差K 分布参数估算方法，ANN 法在保证准确性的同时大幅提高了估算速度。然而，ANN 法超声零差K 成像仍需要大量的计算时间，且ANN 法还存在不够灵活的问题。基于此，本研究旨在改进ANN 法，并将并行计算引入超声背散射统计参数成像，同时利用基于并行计算和ANN 的超声零差K 成像对儿童脂肪肝进行评价，以及与基于并行计算的超声Nakagami 成像进行对比，以期为评价儿童脂肪肝提供新的研究思路。

1 理论基础

1.1 Nakagami分布模型

对于背散射包络信号幅度A（A ≥0），Nakagami 分布模型的概率密度函数fNAK(A)的定义如公式（1）所示[21]。

式中，m为Nakagami 形状参数；Ω 为Nakagami尺度参数；Γ(.)为伽马函数。虽然Nakagami 分布是具有两个参数即m、Ω 的背散射统计模型，但通常使用参数m对生物组织进行定征，m的取值范围一般为（0，2]，其中m=1 对应瑞利分布；m∈（0，1）对应前瑞利分布；m∈（1，2]对应后瑞利分布。

1.2 零差K分布模型

零差K 分布模型的概率密度函数fHK(A)没有闭合形式，一般表示为公式（2）的积分形式[19]。

式中，α为散射子聚集参数，α与超声分辨单元内的有效散射子个数有关；ε2和2σ2α分别为相干散射信号的能量和弥漫散射信号的能量；x为积分变量；B0(.)为零阶第一类贝塞尔函数。定义参数k为相干散射信号幅度与弥漫散射信号幅度的比值，见公式（3）。

虽然零差K 分布是具有3 个参数（α、ε、σ）的背散射统计模型，通常使用2 个参数（k和α）对生物组织进行定征。

2 方法

2.1 超声背散射统计参数估算方法

从超声背散射信号中估算背散射统计参数是一个逆问题。Nakagami 分布m参数的估算方法主要有矩估计（Moment-Based Estimation，MBE）法和最大似然估计（Maximum Likelihood Estimation，MLE） 法[15]。MBE法的算法复杂度较低，但MLE 法的标准差更小[22]，因此本研究采用MLE 法估算Nakagami 分布m参数。

2021 年，Zhou 等[20]将ANN 引入零差K 分布k和log10(α)参数的估算，ANN 法[20]的速度比传统RSK 法[23]和XU 法[24]快了10 倍左右，而估算精度相当。ANN 法沿用了RSK 法的信噪比（R）、偏度（S）、峰度（K）和XU 法的X统计量、U统计量等特征值[24]，利用蒙特卡洛仿真产生各种k和log10(α)取值下的背散射包络信号样本，从中计算出R、S、K、X、U等特征值，用于训练前馈反向传播ANN 模型。但这种方式存在要根据待估算的实测背散射包络信号单个样本的长度，产生相同长度的仿真包络信号样本，再训练相对应的ANN 模型的不足，即ANN 要求根据实测信号的长度来训练相应的估算模型，一定程度上限制了其灵活性。基于此，本研究进行了相关改进，根据公式（2）推算出各种k和log10(α)取值下的R、S、K、X、U的理论值，再将它们输入ANN 训练出估算模型。改进后的ANN 法只需要训练出一个模型，就可以应对各种不同的实测信号长度。

R、S、K、X、U的理论值R tv、S tv、K tv、X t、U t分别定义如公式（4）～（8）所示[23-24]。

式中，上标t表示理论值；v为正数；β=k2α/2；pFq(a1,...,ap;b1,...,bq;c)表示超几何函数；γE为欧拉常数；Γ(.)表示伽马函数；Ψ(.)表示双伽马函数；Kp(.)为第二类p阶修正贝塞尔函数。函数J(.)定义如公式（9）所示。

Hruska 等[23]研究表明，v的最优值为0.72 和0.88，因此本研究采用8 个理论值作为特征向量Ft输入神经网络训练ANN 模型，即Ft={Rt0.72,S t0.72,K t0.72,R t0.88,S t0.88,K t0.88,X t,U t}。本文神经网络模型为4 层前馈神经网络，包括1 个输入层、2 个隐含层和1 个输出层，各层的神经元个数分别为8、30、10、2。训练集为k和log10(α)不同组合下的Ft值，其中k∈{0.00,0.01,…,2.00}，log10(α) ∈{-1.00,-0.99,…,2.00}，因此训练集的大小为301×201=60501。采用MATLAB 神经网络工具箱实现ANN 估算法，学习率设置为0.01，训练轮数设为1000；实际训练时，MATLAB 的早停机制可有效防止过拟合[20]，故实际训练轮数远小于1000。根据理论值Ft，训练得到1 个ANNt模型。

为验证ANNt模型对不同长度信号的估算精度，采用蒙特卡洛仿真产生3 组测试集[20]。每组测试集的信号长度NS分别为NS∈{1944,3432,5191}，分别对应换能器脉冲长度的3～5 倍。每组测试集分别包含651 个信号，分别对应k∈{0.0,0.1,…,2.0}和log10(α) ∈{-1.0,-0.9,…,2.0}的不同取值组合；每个组合下，重复100 次实验，以评估估计值与实际值θ之间的相对均方根误差（Relative Root Mean Squared Error，RRMSE），具体如公式（10）所示。

式中，E[.]为统计平均。

2.2 传统超声背散射统计参数成像方法

超声背散射统计参数成像方法的流程图如图1 所示，对原始超声背散射信号进行包络检测，得到包络信号，此过程采用了希尔伯特变换。对包络信号进行对数压缩和扫描变换，即得到了B 超。在未压缩的包络信号上，采用一定尺寸的滑动窗口在侧向和轴向上依次滑动，估算每个窗口内的超声背散射统计参数的局部值，形成一个背散射统计参数估算值构成的矩阵，对这个估算值矩阵进行扫描变换和颜色映射，就实现了超声背散射统计参数成像。在侧向和轴向上，两个相邻窗口之间的重叠部分定义为窗口重叠率。窗口尺寸越小、窗口重叠率越大，则背散射统计参数估算值矩阵的尺寸越大，对应超声背散射统计参数成像的分辨率越高，但运算量也相应增加。窗口尺寸过小时，由于窗口内的信号样本数过少，会影响估算精度[25]。本研究采用窗口尺寸为换能器脉冲长度的3倍。

图1 超声背散射统计参数成像流程图

图2 超声包络信号局部背散射统计参数估算

2.3 基于并行计算的超声背散射统计参数成像方法

传统滑动窗口法需要在侧向和轴向上依次滑动，因此一般要用两层for 循环实现，算法运算量较大，为兼顾成像分辨率和计算速度，一般采用50%×50%（轴向×侧向）的窗口重叠率[26]。基于此，本研究将并行计算的思路引入超声背散射统计参数成像，首先将超声包络信号自动划分为若干个子区块或子窗口，然后利用多核中央处理器（Central Processing Unit，CPU），以并行计算的方式实现各子窗口内背散射统计参数的估算，并行计算法不使用两层for 循环，较传统滑动窗口法缩短了运算时间。因此，本研究采用并行计算法，超声背散射统计参数成像的窗口重叠率设置为90%×90%（轴向×侧向），见图1～2。

2.4 临床资料与采集方法

采集131 例儿童脂肪肝患者的临床数据，所有患儿家属均对本研究知情并自愿签署知情同意书，其中男性83 例、女性48 例，年龄3～17 岁，平均年龄（11.60±4.21）岁，每例儿童采集3 处不同位置的肝脏超声背散射信号（每处作为1 例儿童的脂肪肝超声背散射信号）。超声扫描仪为Terason T3000[中仪康辉（北京）国际贸易有限公司]，凸阵超声探头中心频率3.5 MHz，采样频率12 MHz，换能器脉冲长度约为2.3 mm，成像深度8 cm，焦点位置4 cm。记录了每例儿童的年龄、性别、体重、身高、体质指数（Body Mass Index，BMI）、糖尿病状况（是或否）。儿童隔夜禁食8 h 后，抽取其静脉血，进行天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）的测量。因对患脂肪肝的儿童进行肝穿刺活检作为参考标准伤害较大，本研究采用肝脂肪变指数（Hepatic Steatosis Index，HSI）[27]作为评价儿童脂肪肝的参考标准，计算方式如公式（11）所示。根据HSI 值将脂肪肝划分为4 个等级[28]：正常G0，HSI＜30；轻度G1，30 ≤HSI＜36；中度G2，36 ≤HSI＜41.6；重度G3，HSI ≥41.6。根据B 超，由临床专家手工圈选肝实质感兴趣区域（Region of Interest，ROI）。

式中，若为女性或患糖尿病，则HSI 加2。

2.5 基于超声背散射统计参数成像的儿童脂肪肝评价方法

对于每例儿童超声背散射信号，首先，利用希尔伯特变换求取包络信号；其次，利用训练好的ANNt模型估算超声背散射统计参数，结合并行计算法进行超声背散射统计参数成像；再次，计算ROI 内超声背散射统计参数的平均值，作为每例儿童脂肪肝的背散射统计参数值；最后，对背散射统计参数值进行统计分析，评估背散射统计参数成像在儿童脂肪肝分类方面的性能。

2.6 超声背散射统计参数成像评价儿童脂肪肝的性能指标

将儿童脂肪肝评价分为3 种二分类：G0vs.G1～G3、G0～G1vs.G2～G3、G0～G2vs.G3，进行受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线分析，计算ROC 曲线下面积（Area Under Curve，AUC）及95%置信区间（Confidence Interval，CI）值、敏感度、特异性、准确度，作为超声背散射统计参数成像评价儿童脂肪肝的性能指标。比较滑动窗口法与并行计算法超声背散射统计参数成像的平均运行时间。测试环境为MATLAB®（version 2020a），个人电脑配置为Intel®Xeon®W-2223 CPU@3.60 GHz 3.60 GHz；32.0 GB RAM；Windows 10×64。

2.7 统计学分析

超声背散射统计参数成像与儿童脂肪肝等级采用箱线图，使用t检验进行显著性检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 蒙特卡洛仿真测试集中的RRMSE比较

本研究共得到393 例儿童脂肪肝超声背散射信号，其中正常G0共165例，轻度G1共33例，中度G2共78例，重度G3 共117 例。

ANNt模型在蒙特卡洛仿真测试集中的RRMSE 如表1 所示，ANNt模型的估算精度与传统ANN 模型[20]较为接近，整体上略低于传统ANN 模型[20]，反映了ANNt模型的有效性。值得注意的是，本文ANNt仅需训练1 个模型，而传统ANN[20]需要根据NS的实际大小分别训练不同的模型。

表1 ANNt模型在蒙特卡洛仿真测试集中的RRMSE

3.2 超声背散射统计参数成像的平均运行时间比较

并行计算法自动将超声包络信号划分为13312 个窗口，从表2 可知，在电脑配置一般的情况下，并行计算法的超声Nakagami 成像和超声零差K 成像的平均运行时间均比滑动窗口法明显缩短，即并行计算法的运算速度是滑动窗口法的3 倍。

表2 滑动窗口法与并行计算法超声背散射统计参数成像的平均运行时间（s）

3.3 各等级儿童脂肪肝的B超和超声背散射统计参数成像

不同等级儿童脂肪肝的B 超和超声背散射统计参数成像如图3 所示，第1～4 列分别对应G0～G3，第1～4 行分别对应B 超、Nakagami 成像、零差K-k成像、零差K-log10(α)成像。B 超难以定量反映儿童脂肪肝的严重程度。整体上，超声背散射统计参数成像能够直观且定量反映儿童脂肪肝的严重程度，背散射统计参数图像整体亮度随着脂肪肝等级的上升而增大，且背散射统计参数图像中的像素值具有特定的物理意义。

图3 各等级儿童脂肪肝的B超和超声背散射统计参数成像

超声背散射统计参数成像与儿童脂肪肝等级的箱线图如图4 所示，随着儿童脂肪肝等级从G0 增加到G1，Nakagami 成像m参数、零差K 成像k参数、零差K 成像log10(α)参数整体上呈明显上升的趋势，说明超声背散射统计参数成像对早期儿童脂肪肝的检测尤其敏感。当儿童脂肪肝等级从G1 增加到G3，Nakagami 成像m参数和零差K 成像log10(α)参数整体上数值有一定上升，但零差K 成像k参数在G2 略微下降。

图4 超声背散射统计参数成像与儿童脂肪肝等级的箱线图。

3.4 超声背散射统计参数成像评价各等级儿童脂肪肝的ROC曲线

超声背散射统计参数成像评价各等级儿童脂肪肝的ROC 曲线如图5 所示，包括3 种二分类，相关性能指标如表3～5 所示，在检测早期儿童脂肪肝即G0vs.G1～G3分类方面，Nakagami 成像m参数和零差K 成像log10(α)参数的AUC 最高，达0.93；零差K 成像log10(α) 参数的敏感度、特异性、准确度最高，分别达90.91%、92.98%、92.11%。在G0～G1vs.G2～G3 分类方面，零差K 成像log10(α)参数的AUC、特异性和准确度最高，分别为0.90、92.82% 和87.02%；Nakagami 成像m参数的敏感度最高，为81.82%。在G0～G2vs.G3 分类方面，零差K 成像log10(α)参数的AUC、特异性和准确度最高，分别为0.83、86.32%和74.05%；Nakagami 成像m参数的敏感度最高，为71.01%。对于3 种二分类，零差K成像log10(α)参数的AUC、特异性和准确度均最高。在评价各等级儿童脂肪肝上，零差K 成像log10(α)参数总体上优于Nakagami 成像m参数和零差K 成像k参数。

表3 超声Nakagami成像m参数评价儿童脂肪肝的性能

表4 超声零差K成像k参数评价儿童脂肪肝的性能

表5 超声零差K成像log10(α)参数评价儿童脂肪肝的性能

图5 超声背散射统计参数成像评价各等级儿童脂肪肝的ROC曲线。

4 讨论

超声背散射统计参数成像是一种基于包络统计的定量超声成像技术，可作为传统B 超的重要补充[29]。超声背散射Nakagami 分布和零差K 分布是最受研究人员关注的广义统计模型，而其中零差K 分布的参数被认为是最具物理意义的[30]。本研究改进了传统基于滑动窗口的超声背散射统计参数成像方法，将并行计算引入超声背散射统计参数成像，提高了成像速度；在普通电脑配置下，对于超声Nakagami 成像和零差K 成像，并行计算法的速度约是滑动窗口法的3 倍。此外，改进了基于ANN 的超声零差K 分布参数估算方法，传统ANN 法使用蒙特卡洛仿真产生训练信号样本，计算特征值，训练估算模型，需要根据实测信号长度，训练不同的估算模型；本研究采用特征值的理论值进行训练，仅需1 个估算模型。

本研究将改进后的超声背散射统计参数成像应用于儿童脂肪肝的评价，分析超声Nakagami 成像m参数、超声零差K 成像k参数和log10(α)参数诊断不同等级儿童脂肪肝的性能，结果表明，在G0vs.G1～G3、G0～G1vs.G2～G3、G0～G2vs.G 3 分类方面，超声零差K 成像log10(α)参数均获得最高的AUC、特异性和准确度。总体上，超声背散射统计参数成像在检测早期儿童脂肪肝方面具有最佳的表现。

声学上，正常的儿童肝实质可建模为一系列相干散射子和弥漫散射子的组合，相干散射子可能是肝小叶或门脉三合体，弥漫散射子可能是肝细胞核[12]。此外，由于肝实质内分布着大量的微细血管，血管内的红细胞等是弱散射子，因此，本研究中对于正常儿童肝实质即G0，超声分辨单元内的有效散射子个数即α参数的值小于10，对应log10(α)参数＜1；相应地，超声背散射包络统计服从前瑞利分布即m＜1。随着儿童脂肪肝等级的增加，肝实质内增加的脂肪滴成为额外的弥漫散射子，因此超声分辨单元内的散射子数量逐渐增多，log10(α)参数和m参数的值也随之增加，包络统计逐渐接近瑞利分布即m=1。此外，脂肪滴数量的增加，可能会产生局部聚集等现象，形成了额外的相干散射子，导致k参数的值产生变化，但k参数的值不是随着脂肪肝等级的增加而单调增加的，针对超声零差K 成像评价儿童脂肪肝而言，log10(α)参数优于k参数。值得注意的是，本研究设计的并行计算法，不仅可用于超声Nakagami 成像和零差K成像，同样可应用于加速其他的定量超声成像算法，如超声信息熵成像、衰减成像、背散射积分成像等。

但本研究仍存在以下局限性：首先，儿童脂肪肝等级的参考标准采用了HSI，而不是临床上的“金标准”即肝活检；其次，超声背散射统计参数成像在G0～G2vs.G3 分类即重度脂肪肝检测方面的性能还需提高。

5 结论

本研究设计了基于并行计算的超声背散射统计参数成像方法，提高了成像速度，通过改进了超声零差K 分布参数估算的ANN 法，采用特征值的理论值进行估算模型训练，更具适用性。将改进后的超声背散射统计参数成像应用于儿童脂肪肝的评价，相比超声Nakagami成像m参数和超声零差K 成像k参数，超声零差K 成像log10(α)参数均获得最高的AUC、特异性和准确度。超声背散射统计参数成像可用于儿童脂肪肝的定量评价，特别是早期检测。