老年缺血性肾病的诊断和治疗

张 文

肾动脉包括主干动脉、段动脉、叶间动脉、弓形动脉、小叶间动脉及入球小动脉,进入肾小球前各级肾动脉狭窄或闭塞均可引起肾组织灌注减少,导致肾小球缺血性硬化及肾功能减退,这一大类疾病称为缺血性肾病。肾动脉异常解剖结构(如副肾动脉和肾动脉提前分支)也可能导致局部肾组织缺血,引起缺血性肾病。广义的缺血性肾病包括各级肾动脉硬化闭塞或血栓形成、肾组织缺血;狭义的缺血性肾病主要是肾动脉主干及一级分支段动脉狭窄或闭塞引起肾血流减少,导致肾组织缺血缺氧、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活等改变,包括动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)、肾动脉肌纤维发育不良及大动脉炎。ARAS是老年人群缺血性肾病最主要病因,占比达90%以上,可引起肾功能损害、舒张期心力衰竭、肾血管性高血压,增加心血管事件和死亡风险。随着疾病谱的变迁,ARAS在我国老年人群中患病率逐步升高。由于起病隐匿,部分老年患者发现ARAS时已进入终末期肾病,或因心肌梗死、心力衰竭行造影检查时才被诊断。老年患者合并症多、靶器官病变重、且血管重建对血压控制与肾功能改善效果相对较差。因此,需重视老年人群缺血性肾病的筛查,以早期诊断和干预。

诊 断

老年缺血性肾病临床表现主要是肾功能损害、心血管症状(反复心力衰竭、一过性肺水肿、不稳定型心绞痛等),伴或不伴高血压,与青中年患者存在差异,缺乏特异性,易被漏诊误诊。因此,老年患者出现以下临床特征需高度怀疑缺血性肾病:(1)重度高血压且合并慢性肾脏病或者心力衰竭;(2)既往控制良好的血压快速且持续恶化;(3)难治性高血压;(4)RAAS拮抗剂治疗引起肾功能损害或恶化;(5)单侧肾萎缩、肾脏不等大(双肾长径差异>1.5 cm)或肾衰竭;(6)不明原因的肾功能损害且血压正常;(7)一过性肺水肿、左心衰竭。

对于怀疑ARAS的患者,需进行病因、解剖与功能学综合诊断。病因诊断即明确动脉粥样硬化,需至少具有1项动脉粥样硬化的危险因素(肥胖、糖尿病、高脂血症、高龄、长期吸烟)及2项动脉粥样硬化的影像学表现。解剖诊断方式包括多普勒超声、CTA、MRA与肾动脉造影等。多普勒超声初筛肾动脉湍流处收缩期峰值流速(PSV)≥180 cm/s或肾动脉与肾动脉水平处腹主动脉收缩期峰值流速比值(RAR)≥3提示狭窄率≥60%,肾内叶间动脉加速时间(AT)≥0.7 s或存在小慢波提示狭窄率≥70%。肾功能正常患者需进一步行肾动脉CTA或MRA,评估肾动脉情况并明确狭窄部位及程度,肾功能受累患者可采用非增强MRA评估以减少造影剂肾病风险。肾动脉造影是解剖学诊断的金标准。

功能学诊断包括(1)RAAS激活评估,包括外周与分侧肾静脉肾素活性(PRA)测定;(2)肾功能评估,包括估算的肾小球滤过率(eGFR)、碘海醇-GFR、双血浆法同位素GFR判断分肾功能等;(3)血流动力学评估,包括压力导丝测定血流储备分数与超声测定阻力指数等,可协助诊断血流动力学改变的狭窄。

治 疗

缺血性肾病的治疗包括生活方式干预、药物治疗与血管重建,从而控制血压、保护肾功能和降低心血管事件风险。

药物干预是狭义和广义缺血性肾病最重要的治疗,包括降压、降脂、抗血小板及合并症、并发症治疗。RAAS激活是缺血性肾病重要发病机制,根据PRA将高血压分为低肾素高血压[PRA<0.65 ng/(mL·h)]与高肾素高血压[PRA≥0.65 ng/(mL·h)],亦有研究认为PRA>2.9 ng/(mL·h)为高肾素高血压。我中心分别以0.65 ng/(mL·h)与2.90 ng/(mL·h)作为肾静脉采血肾素增高切点,发现肾段静脉PRA与肾动脉压力梯度正相关,高肾素患者血清肌酐、尿蛋白及收缩压更高,提示灌注压力改变可能引起肾素分泌增多,高肾素可能与肾损害、高血压相关。因此,对于缺血性肾病患者,可根据肾静脉PRA水平选择降压药。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可负反馈引起肾素升高,可能通过肾素介导的其他机制加重肾损害。沙库巴曲为脑啡肽酶抑制剂,通过提高循环利钠肽水平抑制肾素,联合缬沙坦后部分抵消ARB反馈性升高肾素效应。老年人群肾素水平较中青年更低,与肾小球硬化、肾单位减少及球旁器功能退化相关,发生缺血性肾病时,肾素升高可能相对不明显,且对容量负荷更为敏感。缺血性肾病高肾素水平可能通过裂解C3激活补体旁路及C3a/C3aR通路,造成蛋白尿和肾功能损害,这提示抑制补体可能作为新的干预靶点。

老年缺血性肾病患者心力衰竭表现多见,且多为射血分数保留心脏衰竭(HFpEF)。2021版欧洲心脏病学会(ESC)指南推荐HFrEF患者四联应用ARNI/ARB/ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂(MRA)与钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。ARNI可降低HFpEF心血管死亡及心力衰竭住院风险,可能更适合老年缺血性肾病;MRA减轻水钠潴留,改善心肌重构,可预防缺血再灌注引起的急性肾损伤(AKI)与肾小管损伤,在缺血性肾病患者中可能具有良好的应用价值,其中新型MRA依普利酮、非奈利酮较螺内酯具有更高的选择性;老年缺血性肾病使用SGLT2抑制剂前需谨慎评估肾功能和容量状态。

经皮腔内肾动脉支架置入术(PTAS)是ARAS患者血管重建治疗的主要手段。近年多项随机对照研究均未发现PTAS相比药物治疗的显著优势,但这些研究大多未行肾动脉测压、或纳入了压力梯度不显著、且剔除了高危ARAS的患者,其结论存在争议。2018年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/心血管造影和介入学会(SCAI)/介入放射学会(SIR)/血管内科学会(SVM)外周血管介入指南提出,有血流动力学改变且合并以下任意一项的患者需考虑血管重建:(1)难治性高血压;(2)肾功能急剧恶化,排除肾脏病变;(3)一过性肺水肿或急性冠脉综合征。老年ARAS患者常合并重要脏器损害,易并发心血管事件,若符合指南推荐的高危情况应积极考虑PTAS治疗。

解剖学狭窄程度与血流动力学改变有时并不平行,肾动脉造影同时行压力导丝测压可评估肾脏血流动力学改变,对PTAS具有重要意义,但国内开展较少。目前认为伴有血流动力学改变的狭窄应包括重度狭窄以及符合以下任一的中度狭窄:(1)收缩压压力梯度≥20 mmHg或平均动脉压压力梯度≥10 mmHg;(2)肾脏血流储备分数<0.8或狭窄远端收缩压/狭窄近端收缩压<0.9。

PTAS可能有利于血压控制,改善心血管预后,但并非所有ARAS患者在PTAS后肾功能获得改善。我中心随访PTAS治疗的ARAS患者,仅32%肾功能改善,51%肾功能稳定,17%肾功能恶化,因此筛查能真正获益的患者对于决定PTAS十分重要。对肾功能严重受损患者,我国专家共识认为患肾长径≤7 cm、血清肌酐≥3.0 mg/dL、患肾GFR≤10 mL/(min·1.73 m2)、肾内动脉阻力指数≥0.8、超声、CTA或MRA提示肾实质大片无灌注区,血管重建可能难以改善肾功能,应视为相对禁忌证。