红细胞分布宽度与恶性肿瘤患者预后的相关性

江琼芝 曾焕城 张任栋

作者单位：515100 广东汕头，汕头大学医学院附属肿瘤医院放疗科（江琼芝），乳腺中心（曾焕城、张任栋）

2022 年国家癌症中心发布的数据显示，2016 年我国约有406.4 万例新发癌症病例和241.35 万例新发癌症死亡病例，肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌是最常见的五种癌症，占癌症新发病例总数的57.4%。肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食道癌是癌症死亡的五大主要原因，占癌症死亡总患者数的69.3%。我国癌症粗发病率为293.91/10 万，年龄标准化发病率为186.46/10 万；粗病死率为174.55/10 万，年龄标准化病死率为105.19/10 万［1］。因此，恶性肿瘤是严重的社会和医疗负担，预测和评估对恶性肿瘤患者至关重要。

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是反映循环红细胞大小多样性的指标，已成为反映老年人群系统性炎症和营养不良的生物标志物［2］。RDW 反映了红细胞体积的异质性程度，一般用于实验室血液检测中对贫血的鉴别诊断。最新研究也表明，红细胞不均态在心血管疾病、静脉血栓栓塞、癌症、糖尿病、社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肝肾衰竭等疾病以及其他急性或慢性疾病中很常见［2］。张娟等［3］研究表明，RDW 为早期糖尿病肾病的独立危险因素。刘秀瑰［4］研究显示，RDW 可作为儿童早期铁缺乏症的筛查指标。RDW现已被认为是一般人群死亡的一个重要而独立的危险因素，RDW 值升高被认为是潜在的生物和代谢失衡的附带现象。因此，对RDW 的评估意义远远不止贫血的鉴别诊断［5］。

目前关于RDW 与恶性肿瘤患者预后的相关性研究仍不足。本研究基于MIMIC Ⅳ数据库，对符合纳入标准的6 235 例恶性肿瘤患者的临床资料进行回顾和分析，探讨RDW 与恶性肿瘤预后的相关性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1实验设计 本研究为回顾性观察性研究，数据来自于MIMIC Ⅳ数据库（2.1 版本）。MIMIC Ⅳ数据库包含了贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）2008—2019 年所有重症患者的临床信息。相关数据获得麻省理工大学伦理委员会的审批，由于数据进行去姓名化和结构化处理，针对患者的知情同意和告知被豁免。作者通过美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的保护人类研究参与者（Protecting Human Research Paricipants，PHRP）课程学习及考核，并获得证书（编号：58328195）。作者通过pg Admin 4 和Postgre SQL9.6 软件对结构化时间进行提取。

1.2目标人群筛选 MIMIC Ⅳ数据库包含了来自2008—2019 年73 141 例患者的住院信息。我们针对重复住院的患者，仅保留其首次住院的临床数据。依据纳入和排除标准，提取出6 235 名具有恶性肿瘤诊断的患者，并将其纳入最终研究。见图1。

图1 目标人群筛选流程图

1.3变量筛选 采用国际疾病分类编码（International Classification of Diseases，ICD）筛选患者并发症，包括高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、慢性肾脏疾病、肝脏损伤、贫血。记录患者入院首日的生命体征，计算常规化验室检查指标的均值作为基线数据。疾病严重度指标以患者入院时的序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）表示。筛选出患者住院期间的所有RDW 值，并分别计算其首次化验结果、最大值、最小值和平均值。

1.4结局指标 本研究的首要结局指标为1 年全因病死率，次要结局指标包括28 d、90 d、住院期间和重症监护病房（intenstive care unit，ICU）住院期间的全因病死率，以及住院天数和ICU 住院天数。

1.5缺失值和异常值处理 对于缺失值，若缺失比例小于10%，采用均值或中位数进行填充；若缺失比例超过10%，则予以剔除。对于异常值，使用Stata 的Winsor 2 语句进行校正，将＜1%和＞99%的异常值均替代为1%和99%位数。

1.6统计学分析 对于计量资料检测数据的分布情况，正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）形式表示，并采用独立样本t检验进行统计分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示，采用秩和检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确概率检验法进行统计分析。通过受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC 曲线）评估各指标对预后的预测价值，以最大约登指数的截断值作为RDW的截断值。利用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）描绘RDW 水平变化与患者1 年全因病死率的相关性。倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）用于匹配组间潜在混杂因素的差异，减少基线偏倚。本研究采用1∶1 无放回抽样的巢式匹配方式进行数据匹配，卡钳值设为0.02。依据以下变量差异对数据进行亚组分析，以进一步验证结果的稳定性，并寻找潜在的中介因子：年龄（以均值为分界线）、性别、贫血、SOFA 评分（以中位数为分界线）。

2 结果

2.1基线资料 共纳入6 235 例恶性肿瘤患者，依据患者1 年生存情况分为存活组（3 079 例）和死亡组（3 156 例）。死亡组患者年龄明显大于存活组（P＜0.05），两组性别比例差异无统计学意义（P＞0.05）。死亡组由急诊入院患者明显多于存活组（P＜0.05）。与存活组比较，死亡组患者合并心力衰竭、慢性肾脏疾病、贫血的比例均更高，而存活组合并高血压比例明显高于死亡组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。存活组的血红蛋白、血钠水平均明显高于死亡组，但血肌酐、血钾水平均明显低于死亡组。死亡组的首次RDW、最高RDW、最低RDW 以及平均RDW 均明显高于存活组（均P＜0.05）。见表1。

2.2RDW 与患者1 年全因病死率的相关性 RCS分析结果显示，随着RDW 水平增高，恶性肿瘤患者的1 年全因死亡风险逐步增高。以15.1%为界，RDW 超过该值与患者1 年全因死亡相关〔优势比（odds ratio，OR）＞1〕。ROC 曲线分析结果显示，RDW 对预测恶性肿瘤患者1 年全因死亡有较高价值，ROC 曲线下面积（area under ROC curve，AUC）为0.660，95%可信区间（95% confidence interval，95%CI）为0.647～0.674，敏感度为59.7%，特异度为64.8%，最佳截断值为14.95%。见图2。

图2 RDW 预测恶性肿瘤患者1 年全因病死率的RCS 曲线（2A）及ROC 曲线（2B）

以15.0%作为RDW 的分组依据，将恶性肿瘤患者分为高RDW（≥15.0%）组和低RDW（＜15.0%）组，比较两组患者的结局指标。结果显示，高RDW 组患者的1 年全因病死率明显高于低RDW 组（62.21%比37.69%，P＜0.001）。28 d、90 d、住院期间和ICU住院期间病死率亦为相同趋势，高RDW 组患者的病死率均更高（均P＜0.05）。见表2。

表2 高RDW 与低RDW 患者的预后指标比较

2.3PSM 匹配结果 Logistic 回归分析结果提示，RDW 水平增高1%会导致恶性肿瘤患者1 年全因死亡风险增加16%（OR值为1.16，95%CI为1.13～1.19，P＜0.001）。见表3。

表3 基于Logistics 回归模型评估RDW 对恶性肿瘤患者1 年全因病死率的影响

通过PSM 匹配各基线参数水平减少偏倚，结果可见，除白细胞计数、血红蛋白外，两组其余各基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。白细胞计数的组间偏倚降低75.1%，血红蛋白的组间偏倚降低91.7%。在PSM 匹配后队列中，高RDW 组患者的1 年全因病死率明显高于低RDW 组（54.61%比43.32%，P＜0.01）。所有病死率指标及住院天数的变化与原始队列保持一致（均P＜0.05）。见表4。

表4 倾向性评分匹配后不同RDW 水平患者的基线资料与结局指标比较

2.4亚组分析 亚组分析结果可见，在未校准（图3A）和校准（图3B）潜在混杂因素的模型中，所有亚组结果均提示患者RDW 水平增高是导致恶性肿瘤患者1 年全因死亡风险增加的独立危险因素（均OR＞1，P＜0.05）。结果表明，在未校准混杂因素的模型中，性别和贫血是影响RDW 和恶性肿瘤患者死亡的中介因子（P＜0.05），而对混杂因素进行匹配后，这种中介作用不显著。

图3 RDW 预测恶性肿瘤患者1 年全因病死率亚组分析的原始模型（3A）及校正模型（3B)

3 讨论

本研究结果显示，血液RDW 水平的增高与恶性肿瘤患者的不良预后相关。高水平RDW 与更高的病死率和更多的并发症相关，RDW水平与恶性肿瘤患者的1 年全因病死率呈线性正相关。RDW≥15%是恶性肿瘤患者的1 年全因死亡的独立危险因素。基于Logistics 回归模型，未校正前，RDW 每增高1%可提高恶性肿瘤患者25%的1 年全因死亡风险，矫正后，RDW 每增高1%可提高恶性肿瘤患者16%的1 年全因死亡风险。性别和贫血似乎是RDW 和患者死亡率的中介因子。总体而言，本研究结果提示，血液RDW 具有成为恶性肿瘤患者预后预测因子的潜质。

1979 年，Bessman 和Feinstein 首先发现RDW 在地中海贫血和缺铁性贫血引起的小细胞性贫血患者中水平不同，因此将RDW 作为诊断辅助手段［6］。RDW 是血常规检测中的常规指标，广泛用于区分不同类型的贫血［7］。RDW 作为一种易于测量的系统炎症反应标志物，已被确定作为新的判断多种病理生理状况的预后因素，包括心血管疾病和炎症［8］。付江泉等［9］研究表明，RDW 可用于评估腹腔脓毒症患者的预后,其预测价值大于急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、Lac、PCT 等传统评价指标。因此，RDW 不只用于鉴别不同类型贫血，也可为判断慢性病、恶性血液病和实体肿瘤等疾病的预后提供指导意义。

恶性肿瘤因其慢性发展和致命倾向的特点，已成为我国患者死亡的主要原因之一。由于经济的快速发展、民生的改善和致病因素的改变，恶性肿瘤流行病学在过去几十年里发生了巨大的变化。近年来，恶性肿瘤患者的5 年生存率显著提高。然而实体瘤中，肝癌尤其是胰腺癌的预后仍然极差。恶性肿瘤发生发展中的危险因素包括感染病原体、吸烟、饮酒、肥胖、不健康的饮食习惯、营养不良和体力活动不足等。我国政府为减轻恶性肿瘤负担做出了不懈努力，包括癌症宣传教育以及对癌症早筛项目的投资［10］。

近年来，RDW 逐渐成为公认的许多恶性肿瘤的独立预后因素，包括肺癌［11］、胃癌、结直肠癌［12］、乳腺癌［13］、前列腺癌［14］，以及几种类型的血液恶性肿瘤。既往大多数研究只是证明RDW 与某种癌症的关系，RDW 与泛癌病死率的关系尚不清楚，RDW对恶性肿瘤中短期预后的预测价值也尚不明确。因此，本研究评估了RDW 与恶性肿瘤患者1 年全因病死率的关系，证明了RDW 对肿瘤短期预后的影响。本研究结果表明，性别和贫血似乎是RDW 和患者病死率的独立危险因素。有研究显示，女性的RDW 水平略高，而也有研究则表明，RDW 值的高低与性别无关，有学者进行年龄和性别分层的亚组分析，结果显示预后差与老年或年轻癌症患者较高的RDW 水平相关，同样地，高RDW 水平的女性和男性都表现出较差的生存率。上述结果表明，RDW可以预测独立于年龄和性别的生存［15］。此外，有研究表明，RDW 与病死率的相关性在无贫血的个体中似乎比在贫血个体中更强［16］，本研究结果也显示，死亡组比存活组患者合并贫血的概率更高。

本研究的主要优势在于证明了RDW 与恶性肿瘤患者1 年全因病死率的相关性，对恶性肿瘤患者的短期预后具有重要意义。此外，本研究使用MIMIC Ⅳ数据库提取并分析了足够多的患者数据。

本研究也存在一定的不足。首先，由于本研究是回顾性研究，混杂因子的存在可能会导致出现假阳性结果。虽然使用统计学手段对这些潜在的混杂因子风险进行控制，但是仍不能完全避免混杂因素带来的影响。其次，本研究使用重症医学为主的数据库，纳入了较多危重症患者，因此结论是否在所有恶性肿瘤患者中具有适用性仍有待商榷。再者，由于RDW 是一个动态变化的指标，单一节点的数据很难真正反映患者机体水平的变化。通过轨迹分析来探索指标动态变化及趋势对结局指标的影响将更具价值。由于上述局限性的存在，对于本研究结论需要谨慎解读。未来仍需要更多高质量研究来佐证我们的发现。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突