基于数据挖掘分析《济阴纲目》治疗月经病用药规律

李梦，马宏博，李昕，李梅

1. 山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014

2. 山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250021

3. 山东中医药大学中医学院，山东 济南 250014

月经病是指女性在月经周期或经断前后，出现月经的期、量、色、质异常以及其他不适症状的疾病，为妇科临床常见病、多发病，是引起不孕的主要原因之一，严重影响女性健康[1-2]。西医认为内分泌失调是导致月经病的重要原因，临床多选用雌孕激素治疗，一定程度上能缓解症状，但长期应用疗效有限，易产生耐药及恶心、呕吐、头晕等不良反应[3]。中医辨治月经病历史悠久，在长期诊疗实践中积累了丰富的经验。《济阴纲目》是明末医家武之望集百家之精华所撰著的女科专著，其在继承明代以前的女科学术思想和学术经验的基础上，结合实践加入了大量医论与医方，创新了女科编纂形式，有力地促进了妇科体系的发展与完善，被誉为是中医妇科权威性著作[4]。本研究采用数据挖掘方法梳理并发掘《济阴纲目》治疗妇人月经病的用药规律，拟为临床月经病的诊治提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取《济阴纲目》[4]中“调经门、闭经门、崩漏门”有关月经病治疗方剂作为统计源，排除异名同药方剂，共得到方剂176 首。

1.2 纳入标准《济阴纲目》中“调经门、闭经门、崩漏门”中明确记载的方剂；方剂中的药物组成完整。

1.3 排除标准重复出现的方剂；方剂中药物记载不明确；方剂中药物组成不完整。

1.4 药物规范依据2020 年版《中华人民共和国药典》[5]、《中华本草》[6]中的药物信息，将录入中药的名称、性味及归经进行规范化处理。诸如桂心、官桂录为肉桂，辰砂录为朱砂，蓬术、蓬莪术录为莪术，京三棱录为三棱，䗪虫录为土鳖虫，玄胡索录为延胡索等。剔除白绵子、虎骨、黄绢等临床上现已不用或极少用的药物。

1.5 数据分析建立《济阴纲目》月经病相关方剂Excel 数据库，所有数据录入均由2 人独立完成，数据录入完成后，2 人进行交叉核对以确保数据的准确性。采用Excel 分析药物的使用频次、分类频次及性味归经频次，采用SPSS modeler 18.0、Cytoscape 3.9.1及SPSS Statistics 25 进行药物关联规则、药物关联网状图和高频药物聚类分析。

2 结果

2.1 药物频次统计见表1。经过处理，共得到176 首方剂，涉及中药184 味，总累计使用频次1 166 次。使用频次较高的中药有当归、白芍、川芎、甘草、熟地黄、香附等。

表1 184 味药物使用频次统计（频次≥8 次）

2.2 药物功效统计见表2。参照《中药学》[7]将184 味药物按功效分为21 类。结果显示，补虚药使用频次最高383 次（32.85%），其次为活血化瘀药210 次（18.01%）、清热药135 次（11.58%）。

表2 184 味药物功效统计

2.3 药物三品分类统计见表3。依据《神农本草经》[8]、《本草经集注》[9]、《本草崇原》[10]对184 味药物进行上、中、下三品分类，其中上品药634次（54.37%）、中品药414 次（35.51%）、下品药118 次（10.12%）。

表3 184 味药物三品分类统计

2.4 药性统计见图1。依据《中华人民共和国药典》[5]将184 味药物按照药性分为寒、热、温、凉、平5 类，药性使用总频次为1 165 次，从高到低依次为温性539 次（46.22%）、寒性316 次（27.15%）、平性235 次（20.19%）、热性65 次（5.58%）、凉性10 次（0.86%）。

图1 药性频次统计图

2.5 药味统计见图2。184 味药物药味使用总频次为1 728 次，出现频次从高到低排列，依次为甘味、辛味、苦味、酸味等。

图2 药味频次统计图

2.6 药物归经统计见图3。对184 味药物进行脏腑归经统计分析，结果显示，排前3 位的脏腑归经从高到低依次为肝经、脾经、心经。

图3 药物归经频次统计图

2.7 关联分析见表4、图4。通过SPSS modeler 18.0中Apriori 算法，对30 味高频药物进行关联规则分析，并将中药组合上传至Cytoscape 3.9.1 软件进行关联规则网络分析。设定支持度（指药对在所有处方中出现的频率）＞15%，置信度（指处方中药物B 在药物A 出现的基础上再出现的频率）＞60%，提升度（处方中药物B 在药物A 出现的基础上再出现的频率/药物B单独出现的概率，提升度越高，关联性越强）＞1[11-12]。结果得到白芍-川芎、白芍-当归、川芎-白芍、川芎-当归、川芎-当归-熟地黄等23 对核心药物组合。

表4 药物关联分析统计（支持度≥15%，置信度≥60%）

2.8 聚类分析见图5。聚类分析是指通过某种近似程度的度量方式，把数据有效地归为不同的种类[13]。将30 味高频药物（频次≥8 次）录入SPSS Statistics 25 软件中，选取组间连接的方式，以Pearson 相关性为度量标准进行系统聚类分析。共得到养血调经（白芍-川芎-熟地黄-当归-阿胶-艾叶-香附）、升阳益胃、健脾益气（黄芪-陈皮-白术-生地黄-黄芩-甘草-柴胡-人参-茯苓）、活血化瘀（莪术-桃仁-木香-延胡索-干漆-牡丹皮-肉桂-红花-大黄-牛膝-赤芍）、温经止血（棕榈-干姜-蒲黄）4 大类处方组合。

图5 药物聚类分析树状图

3 讨论

纵观武氏治疗月经病用药多选补益之品。在本研究中，发现治疗月经病以上品药物居多，其次是中品药物。《神农本草经》谓“上药主养命以应天”，上品药与天道仁育相契合，长期服用可使身体强壮、养生益寿；“中药主养性以应人”，中品药能够怡情养性使之与人体自身相切合，具有补虚和祛邪双重功效，可选择性用药。结合封建社会妇人身份地位低下及所处恶劣生活环境，推测当时女性体质多偏虚弱，易受邪侵，所以多选用阿胶、熟地黄、黄芪等上品药及干姜、当归、通草等中品药以轻身益气、遏病补虚。从药物的功效类别来看，治疗药物以补虚药总使用频次最高，再次佐证了武氏治疗妇人月经病常用补益之品。本研究结果显示，武氏治疗月经病的中药药性以温性为主，武氏在书中强调“风冷客与胞内、积冷结气”是经水不通的主要原因，血得温则宣流，得寒则凝涩，故武氏在月经病治疗中擅用温性药物，多选用当归、人参、肉桂等以温经通络、温养扶正。此外，寒性药物的使用也较多，其在书中多用于治疗经行疼痛、发热、血枯、血涩所致闭经以及血热所致崩漏等证，但其余月经病用药仍以温补为主。

武氏认为妇人以血为主，行经容易耗损阴血，导致气血相对不平衡，正如《济生方》言“气一壅滞，则血与气并”，导致各种月经病的出现。药味归经则体现了气血同调的用药特点，如研究结果所示，使用中药药味以甘、辛、苦味药比重大。中医认为月经病多是缓慢形成，以虚证为主，而甘味药物能补、能和、能缓；辛为阳味，苦为阴味，辛主升散，苦主降泄，辛苦相配，调理气机升降出入，保证气血通利；辛甘相配，则辛味发散之力促甘味润泽之潜能周行内外，化生阳气，推动气血运行；而苦甘妙用，以匡助阳气而生阴血也。药物归经多归于肝经、脾经、心经，此三脏在气血运行上发挥重要作用。肝者，喜条达宜疏泄，又司血液的贮藏与调节。气多血少是女性的生理特点，必然与肝体阴而用阳的关系密切，故肝之脏腑功能的正常于月经有重要意义。沈金鳌《妇科玉尺》指出妇人受到封建礼教的影响，多身困闺房，情志不畅，加之妇人认识事物受到限制，则见识不开，“稍有不遂，即为忧思。”《备急千金要方》认为妇人与男子相比，情感更为细腻、敏感，强调妇人更容易伤及情志。由此可见妇人性情多郁，日久可致气机失调，经血失畅，故选用香附、川芎、白芍等调肝之品，使肝气条达，肝血充盈，气血恢复正常运行。武氏在书中亦明确提出“经血受心脾所统”的观点，强调“脾为后天生化之本，心统诸经之血”。妇人多忧思，若忧思伤于脾，脾土不运，饮食不振，妨碍气血生化，使统血无权，经血失固；思虑忧愁伤于心，心气郁而不开，损而不足，无力生血，母病及子，脾失所养，健运失司，血海乏源，以致月经不行。只有心脾功能正常，气血有源则经水方能如期而至，故多选用人参、白术、黄芪、茯苓等以健运心脾，充气血之源。

从高频药物分析可知，前六位中药分别是当归、白芍、川芎、甘草、熟地黄、香附。其中，当归居药物使用频次之首，是《济阴纲目》调经第一要药，书中含当归的方剂，如滋血汤、艾附暖宫丸、胶艾汤等均是妇科调经经典方剂。当归药味甘，性温，归心、脾、肝经，此三经均与血息息相关，体现了武氏在月经病诊治过程中注重肝、心、脾三脏的辨证思路。高频药物当归、白芍、川芎、熟地黄，四药占月经病药物总使用频次的24.27%，同时在关联规则中更是形成高频药物组合，成为《济阴纲目》治疗月经病的核心药物。现代药理学研究表明，白芍、川芎对月经病的药理作用主要体现在液血流变性改善方面[14-15]；当归、熟地黄均有补血之用，能够诱导造血干细胞的增殖、调节免疫，改善子宫微循环而调经[16-17]。甘草的使用频次位居第四，占月经病药物总使用频次的4.55%，味至甘、性至平，确是心脾二经之药，功用补脾益气、调和诸药。现代药理学发现此药具有抗炎、抗血小板集聚、激素样等多项药理作用[18]。香附位居第六，共出现35 次，其味辛、微苦、甘，性平，归肝、脾、三焦经，主要功效为疏肝理气调经，《本草便读》冠香附以“妇人之圣药”的美誉，《济阴纲目》亦誉“香附为女人仙药”，于补养药中加入此药，待血海渐充，而香附又能使血液流通，则经水常能来潮。胡栋宝等[19]报道香附具有抑制子宫、雌激素样活性的药理作用，依此阐释香附为治疗月经失调和痛经的对症之药。值得一提的是，生地黄、熟地黄在《济阴纲目》治疗月经病方剂中应用较为广泛，是因为两药皆入肝、肾经，而女子以肝为先天，经水本于肾，肝肾不足皆可引起月经失调、痛经等。生地黄味甘、苦，性寒，具有清热凉血、益阴生津之用，恰与其改善血液流变学、缩短凝血时间的药理机制吻合[20]；熟地黄味甘性温，有补血滋阴、养精益髓之功。其中，生地黄效偏凉血又能活血，代表方如先期汤、小柴胡加生地汤；熟地黄效偏补血，代表方如四物汤、过期饮、养荣汤。

结合药物关联规则分析，总结出《济阴纲目》中治疗月经病的常用药物组合，以白芍-川芎、白芍-当归、川芎-当归-熟地黄的出现频率最高，进一步证实《济阴纲目》治疗月经病大多以四物汤为基础，同时在聚类分析中第一类也包括此方。熟地黄、白芍养阴补血，当归、川芎养血活血，四药配伍共奏补血调血之功。武氏认为常服四物汤有“益荣卫、滋气血”的功效，倡导应时用药，并提出涉及妇人经、带、胎、产、杂病等方面的上百种四物汤加减配伍。从药物关联网状图可以看出，常用药物除补血调血之功还涉及温通、清热、疏肝、理气、活血等多方面，如“肉桂、牡丹皮、生地黄、延胡索、香附”等，体现了其“血病以热药为佐”“妇人经病，内因忧思忿怒，外因饮冷形寒”“调经当抑气”等学术思想。通过聚类分析得到4 类处方。第1 类为白芍-川芎-熟地黄-当归-阿胶-艾叶-香附，可以看作是胶艾汤化裁，其功用为养血调经，适用于劳伤血气、冲任虚损、淋漓不尽等月经疾患。药理作用涉及激素调节、子宫收缩、凝血因子的激活等方面，起到改善凝血、纠正贫血的作用[21]。第2 类为黄芪-陈皮-白术-生地黄-黄芩-甘草-柴胡-人参-茯苓，可以看作是补中益气汤化裁，该方具有升阳益胃、健脾益气之功，可用于崩漏不止，日久血脱之症。现代药理研究发现，益气药与升阳药的配伍表现出显著的调节机体免疫、促进造血机能之效[22]。第3 类为莪术-桃仁-木香-延胡索-干漆-牡丹皮-肉桂-红花-大黄-牛膝-赤芍，可以看作是温经汤合血府逐瘀汤两方化裁，其功用为理气活血化瘀，适用于妇人经闭不通，或成血瘕。研究发现此方具有改善血流变性、扩张微血管、促进子宫收缩、抗血小板聚集等多项药理学作用[23-24]。第4 类为干姜-蒲黄-棕榈，可归属温经止血类，多用于风冷客与胞内，冲任失固所致各种出血性月经病，是书中地榆散、黑金散、如圣散等多种止血方剂的组成部分。药理研究发现干姜中6-姜酚、挥发油有抗凝血的作用；蒲黄中的活性成分总黄酮、异鼠李素有明显阻滞血小板聚集的功能[25-26]。在聚类分析中，养血药、止血药、活血药、理气药、补气药兼而有之，同样能够体现武氏治疗月经病注重调和气血。

综上所述，《济阴纲目》治疗月经病擅用补法，用药偏温，药味以甘、辛、苦为主，重视心肝脾功能，气血同调，临证以养血调经、升阳益胃、健脾益气、破血行气、温经止血为治疗原则，标本兼顾，攻补兼施。