621 例炎琥宁致儿童药品不良反应的报告分析

杨淑婷，蒋晓峰

云南省药品评价中心， 昆明 550000

炎琥宁是从爵床科植物穿心莲中提取的，以穿心莲内酯为有效成份的一种中药注射制剂，具有杀菌、抗病毒、解热、消炎等功效，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染［1］。近年来，炎琥宁在临床上的应用越来越广泛，所导致的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）也在逐年增加。注射用炎琥宁和炎琥宁注射液的说明书对儿童的用法用量没有进行明确的规定，但其临床使用量较大，导致其儿童不良反应备受关注。本研究对炎琥宁致儿童ADR 报告进行分析，探讨该药所致儿童ADR 的用药特点，并对其相关影响因素进行分析，以期为儿童临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2021 年1 月1 日～2022 年12 月31 日云南省药品不良反应监测中心收到的怀疑药品为注射用炎琥宁和炎琥宁注射液的ADR 报告（1611 例），从中筛选出年龄为14岁及以下的患儿ADR 报告（625 例），根据报告中发生ADR 的具体描述，剔除关键信息缺失（2 例）和重复（1 例）的报告；根据关联性评价结果，剔除关联性评价结果为可能无关和无法评价的病例报告（1 例）。最终共621 例ADR 报告纳入分析。621 例ADR 报告中，严重的报告51 例，一般的报告570例，所有报告均来自医疗机构。

1.2 研究方法

采用回顾性分析方法，将炎琥宁致ADR 涉及的患儿性别、年龄、原患疾病、药品用法用量、ADR 发生时间、累及系统-器官及临床表现、ADR转归情况等进行统计分析。对ADR 发生情况、患儿自身因素、药物影响因素等进行探讨。

2 结果

2.1 患儿性别、年龄分析

621 例儿童使用炎琥宁引起ADR 的报告中，男性363 例（58.45%），女性258 例（41.55%），男女比例为1.4∶1。其中，1 岁以下患儿25 例（4.02%），1～3 岁212 例（34.14%），4～6 岁184 例（29.63%），7～14 岁200 例（32.21%）（表1）。

表1 炎琥宁致儿童ADR 的年龄分析

2.2 患儿原患疾病情况

621 例儿童使用炎琥宁引起ADR 的报告中，原患疾病为扁桃体炎的患儿例次最多（157 例次）；其次为上呼吸道感染患儿（144 例次）；第三为支气管炎患儿（142 例次）（表2）。

表2 炎琥宁致儿童ADR 的原患疾病情况

2.3 用法用量分析

炎琥宁的药品说明书中规定的用法用量为静脉滴注，用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液稀释后滴注，0.16～0.4g/d，每日1～2 次，儿童酌减或遵医嘱。但其并未对儿童的用法用量进行明确规定。621 例炎琥宁引起儿童ADR 的报告显示，用法用量＜0.16g/d 的患儿510 例（82.13%）；0.16～0.4g/d 的患儿82 例（13.20%）；超过0.4g/d的患儿28 例（4.51%）；有1 例患儿用法用量不详（0.16%）（表3）。

表3 炎琥宁致儿童ADR 的用法用量分析

2.4 ADR 发生时间分析

621 例儿童使用炎琥宁致ADR 的时间最早发生在静脉滴注开始后10s，主要表现为恶心；最晚发生在用药后5 天，主要表现为口唇肿胀、皮疹、瘙痒。发生在用药当天的ADR 有404 例（65.06%）（表4）。

表4 炎琥宁致儿童ADR 的发生时间分析

其中用药后5min 内发生ADR 31 例（4.99%），用药后6～30min 发生ADR 279 例（44.93%），有173 例（27.86%）患儿由于ADR 过程描述不全，无法从中推断ADR 发生时间。

2.5 ADR 累及系统-器官及主要临床表现

参考《WHO 药品不良反应术语集》［2］，621 例儿童ADR 累及全身12 个系统-器官，共计1030 例次。其中皮肤及皮肤附件疾病（737 例次，71.55%）居首位，主要表现为皮疹、瘙痒、红斑等；其次为胃肠疾病（108 例次，10.49%），主要表现为恶心、腹痛、呕吐等；全身整体疾病（70 例次，6.80%）位居第3 位（表5）。

表5 ADR 累及系统-器官及临床表现

2.6 ADR 的转归情况

621 例儿童使用炎琥宁后致ADR 的结果均为好转和痊愈，好转371 例（59.74%），痊愈250 例（40.26%）（表6）。

表6 ADR 转归情况表

2.7 患儿既往ADR 史分析

在621 例患儿中， 有既往ADR 史12 例（1.93%）。既往不良反应史包括头孢菌素类、青霉素类和清开灵过敏史。既往ADR 史不详有131 例（21.10%）（表7）。

表7 患儿既往ADR 史分析

2.8 联合用药情况分析

621 例患儿使用炎琥宁发生的ADR 中，单用炎琥宁的患儿有140 例（22.54%），联合用药481例（77.46%）。联合应用头孢菌素类的最多，共43例次；之后依次是联合应用林可霉素类19 例次；联合应用盐酸氨溴索16 例次；联合应用青霉素类14例；联合应用维生素类9 例次；联合应用大环内酯类3 例次（表8）。

表8 炎琥宁致儿童ADR 的联合用药情况

3 讨论

炎琥宁的主要有效成分穿心莲内酯为二萜内酯类化合物，体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用［3］。其作用机制主要是通过促进肾上腺皮质的分泌，从而增强中性粒细胞的吞噬能力及机体体液的免疫能力，进而有效抑制多种病毒［4］。通过抑制病毒核苷酸的合成，阻断病毒的复制来发挥其药理作用［5］。近年来，随着儿童临床上使用该药越来越广泛，其导致的ADR 也逐年增多，应引起关注。

3.1 ADR 与年龄的关系

621 例儿童用炎琥宁致ADR 的病例中，0～6岁的低龄儿童发生ADR 的比例较高（67.79%）。这与儿童的生理特征有关，儿童身体各器官发育还未成熟，对药物的分布、代谢等能力不足。一方面当药物入血后，由于血浆蛋白与药物的结合率低，使得血液中游离型药物含量较高，增加了发生ADR的可能。另一方面儿童肝肾功能发育不全，各类肝药酶系不完善，使药物在体内不能很好地代谢转化；而且其肾脏排泄功能也相对较弱，使得药物容易积蓄体内，易导致ADR 的发生［6-7］。除此以外，儿童的免疫功能尚不完善，而中药注射剂中可能残留了一些大分子物质，使得儿童在接触后更易触发免疫反应［8］。另一方面，低龄儿童的语言表达能力欠缺，在ADR 发生初期未能及时提出，也是儿童发生ADR 概率增加的重要原因。

3.2 ADR 与原患疾病的关系

炎琥宁适应症为病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。本研究中，原患疾病为上呼吸道感染的患儿有19.38%，为肺炎的患儿有9.69%，70.93%的患儿原患疾病与炎琥宁的适应症不符，其中患扁桃体炎的患儿最多（21.13%），其次是患支气管炎的患儿（19.11%），患咽喉炎（14.00%）。而在621 例儿童ADR 中存在较多的超适应症使用的情况，增加了ADR 发生率。此外，儿童身体机能不完善更易感染各种病毒性疾病，导致使用该药的机会增多［9］。

3.3 ADR 与药品用法用量的关系

本研究中，621 例患儿报告发现，用法用量低于成人用量（最小用量）的有510 例（82.13%）；等于成人用量的有82 例（13.20%）；超过成人最大用量的有28 例（4.51%）。将个例用量与儿童的体重进行剂量换算（总用量/体重），并未发现有一个确定的用药剂量范围，说明炎琥宁儿童临床使用的过程中可能仅凭医生的经验或只是将成人用量缩减给儿童用药，并没有一个固定的规范。究其原因是炎琥宁的说明书中没有对儿童的用法用量进行明确规定，仅对成人规定“一日0.16～0.4g，一日1～2次给药”，说明书未对儿童的用量进行明确规定，增加了发生ADR 的可能。

3.4 ADR 与发生时间的关系

在621 例患儿中，ADR 发生时间在用药后30min 内的有310 例（49.92%），其中在5min 内发生ADR 的有31 例，最早的发现是在静脉滴注开始后10s 发生。由此可见，炎琥宁引起的ADR大部分为速发型ADR。然而在621 例患儿中发生ADR 最晚的发现是在用药后5 天，提示可能存在迟发性过敏反应，其可能与长时间反复用药有关。当药物进入机体后，一些大分子物质作为半抗原与血浆蛋白结合成更大的分子复合物，使得机体处于致敏状态。当机体再次接触相同抗原药物时，则触发变态反应导致发生ADR［10］。

3.5 ADR 累及系统-器官及临床表现

炎琥宁导致的ADR 以皮肤及其附件为主，占总例次的71.55%，主要表现为皮疹、瘙痒，其次为胃肠疾病和全身整体疾病，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、寒战、发热、胸部不适。分析其原因，首先与炎琥宁制剂本身有关。该制剂的有效成分为中药提取物，而从中药中提取的有效成分大多数属于大分子有机物质，如蛋白质、多糖等，这些物质大多为完全抗原，可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，从而发生免疫应答，最后导致变态反应［11］。而皮肤作为机体发生ADR 最大的靶器官，当机体发生免疫反应时，致敏淋巴细胞释放出的淋巴因子会破坏皮肤细胞，使毛细血管通透性增加，最终使皮肤发生浸润性炎性反应［12］，表现为显而易见的皮疹、红肿等。除此以外，中药注射剂的成分较为复杂，在工艺生产的过程中可能部分杂质未除尽，也是引起ADR 发生的主要原因［9］。

3.6 ADR 与联合用药的关系

621 例ADR 报告中，联合用药的比例为77.46%，且多为中西药注射剂联用。其中以抗病毒类化药居多。其中联用最多的为头孢菌素类，其次为林可霉素类和盐酸氨溴索。值得关注的是，有文献报道，注射用炎琥宁与盐酸氨溴索注射液存在配伍禁忌［13］，两者接触后会产生白色絮状物。在临床使用时也发现，输注炎琥宁注射液后续接盐酸氨溴索注射液，输液管内会出现白色混浊液［14］。此外，还有文献报道，输注注射用炎琥宁后续滴注射用维生素C 立即会出现白色絮状物［15］、续滴维生素B6会出现白色果冻样浑浊沉淀［16］。注射用炎琥宁与大环内酯类混合，可立即出现白色沉淀［17］；与注射用阿奇霉素混合后立即可出现白色絮状物，且静置30min 后絮状物不消失［18］；与注射用克林霉素磷酸酯接触后出现果冻样凝固物［19］。提示以上注射剂与炎琥宁均存在配伍禁忌，在本研究中均统计到了炎琥宁与上述药品联用，增大了发生ADR 的可能性。

3.7 相关建议

近年来，炎琥宁在儿科应用日益广泛，同时其导致的ADR 明显上升，这大大降低了儿童用药的安全性，通过上述总结分析可以采取以下措施，尽量减少ADR 的发生，保障儿童用药安全：①建议临床医生使用药物前详细询问患儿家族史、既往史，并详细了解每一位患儿的身体情况，重视患儿与成人身体素质和用药剂量的区别，严格按照患儿的生理病理和年龄、体重来确定给药剂量，规范儿童用药的用法用量，避免超剂量和超浓度使用。②建议医护人员在药物使用过程中注意观察儿童的病情变化，及时发现问题并处理，确保儿童的用药安全性；在联合用药期间，要合理安排输液顺序，并单独管路使用或进行冲管后再使用炎琥宁，避免ADR 的发生。③建议医疗机构要加强儿童用药教育宣传和监测培训，提高药品监管力度。④建议药品上市许可持有人充分发挥自身的主体责任，加强开展药品上市后评价，针对说明书中存在的问题，主动修改说明书内容，完善用法用量，指导儿童正确用药。