儿童呼吸道合胞病毒感染的治疗药物及合理应用

作者：孙尧（南京医科大学附属儿童医院主管药师，专业方向：抗感染治疗。E-mail：sarah_0515@163.com）

审核：季兴（南京医科大学附属儿童医院副主任药师）

■ 什么是呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一种单股负链RNA 病毒，是引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染最重要的病原体之一。在我国，春季和冬季是RSV 的主要流行季节，由RSV 引起的急性下呼吸道感染的发病率约为31/1000，占儿童急性下呼吸道感染的18.7%。RSV 感染的致病机制较为复杂，涉及病原、气道上皮细胞相关因子、免疫系统反应、神经系统反应、宿主和环境等因素的综合作用［1］。

■ 儿童感染RSV 的临床表现

RSV 感染后不会产生永久性免疫，不能保护儿童免于再次感染。儿童感染RSV 的临床表现差异很大：可能为轻微的上呼吸道感染，表现为鼻塞、流涕、咳嗽等症状，通常以咳嗽、气促、口吐白沫为主，可见喘憋；也可能表现为严重的下呼吸道感染，如肺炎、毛细支气管炎等。临床症状与患儿的年龄、基础疾病、环境暴露因素及呼吸道感染病史有关。

RSV 感染最常见于2 岁以下婴幼儿，发病率约0.52%，新生儿发病率约2.6%。感染RSV 的患儿大多能完全康复，不留后遗症。但婴儿期感染RSV的患儿出现哮喘的概率约是健康婴儿的4 倍。早产儿、合并先天性心脏病或有唐氏综合征、免疫功能缺陷等疾病的患儿，感染RSV 后临床表现往往较重，出现呼吸系统后遗症的比例较高［2］。

■ RSV 防治药物及研究进展

迄今为止，全球尚无专门针对RSV 感染的有效治疗方法，主要以对症治疗和广谱抗病毒治疗为主。近年来，国内外研究人员针对RSV 的防治药物进行了大量研究，目前已有一些药物如单克隆抗体、融合抑制剂、免疫球蛋白等进入Ⅲ期临床研究阶段，为RSV 的防治带来希望［3］。

1 抗病毒药物

利巴韦林（ribavirin）：雾化吸入利巴韦林是唯一经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1985 年批准用于治疗住院儿童严重RSV 下呼吸道感染相关的药物。在我国，口服和注射给药均被批准用于RSV 的治疗，但因其安全性和有效性仍存在争议，目前仅用于存在免疫功能受损/缺陷的高危RSV 感染患儿。

干扰素（interferon，IFN）：干扰素是一种广谱抗病毒药物，我国常用的干扰素类型为干扰素α1b 和干扰素α2b。《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》［1］中建议，对于RSV感染引起的下呼吸道感染，在抗感染、平喘、吸氧、补液等常规支持治疗的基础上，可加用重组人α干扰素进行抗病毒治疗。用法用量：干扰素α1b 2～4μg/（kg·次），bid，疗程5～7 天；干扰素α2b 10～20 万IU/（kg·次），bid，疗程5～7 天。

2 单克隆抗体

帕利珠单抗（palivizumab）：是目前唯一被美国FDA 批准用于预防高危儿童感染RSV 的生物制品；可特异性识别RSV F 蛋白的抗原表位Ⅱ，从而抑制RSV 进入细胞，预防重症RSV 感染。2014 年美国儿科学会（American Academy of Pediatrics， AAP）推荐有显著血流动力学异常、心脏疾病及慢性肺疾病的早产儿（胎龄＜32 周）使用帕利珠单抗。在RSV 流行季开始时，1 岁内儿童可给予帕利珠单抗预防RSV 感染，通过肌内注射给药，每月15mg/（kg·次），连续注射5 剂。帕利珠单抗半衰期短，需多次注射，且价格昂贵。目前帕利珠单抗尚未在国内上市。

尼塞韦单抗（nirsevimab）：是由阿斯利康和赛诺菲联合开发的重组人免疫球蛋白单克隆抗体，能够阻止F 蛋白介导的RSV 与细胞膜之间的融合，中和活性比帕利珠单抗更强。2022 年10 月，尼塞韦单抗在欧盟首次获得批准，并已于2021 年1 月在我国进入Ⅲ期临床试验阶段，预计于2025 年5月完成。有望成为预防RSV 感染的新手段。

MK-1654：是由默沙东研发的抗RSV F 蛋白的全人源化单克隆抗体，可中和F 蛋白融合前和融合后更加保守的Ⅳ抗原表位，阻止RSV 侵入人体细胞。MK-1654 的半衰期延长至73～88 天，在长达5 个月的RSV 流行季，只需注射1 次。目前ML-1654 正在全球多中心开展针对婴儿和儿童的Ⅲ期临床研究。

3 免疫球蛋白

RSV 静脉注射免疫球蛋白（respiratory syncytial virus intravenous immune globulin，RSV-IVIG）是多克隆抗体制剂，主要成分是IgG。它是从具有高水平抗RSV 中和抗体捐献者血清中分离出来的免疫球蛋白，特异性较强。免疫球蛋白R-001 已完成4 项Ⅰ期临床研究及2 项Ⅱ期临床研究，结果显示其具有良好的抗病毒及抗感染作用。

4 融合抑制剂

融合抑制剂主要作用于病毒与宿主细胞结合及入侵阶段，通过与RSV F 蛋白结合，阻止病毒包膜与宿主细胞膜的正常融合，使病毒无法入侵细胞，从而用于RSV 感染的治疗。目前处于临床开发和临床研究阶段的融合抑制剂有JNJ-53718678、齐瑞索韦（ziresovir/AK-0529）、普沙托韦（presatovir/GS-5806）、sisunatovir（RV521）等。

5 RSV 疫苗

目前全球范围内没有任何一款针对RSV 的预防性疫苗上市。但近些年随着对RSV F 蛋白结构研究的不断深入，RSV 的候选疫苗取得了快速进展。截至2021 年9 月，已有33 种在研RSV 疫苗［4］，其中20 种处于临床试验阶段，主要包括mRNA 疫苗、重组载体疫苗、亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗、减毒活疫苗和嵌合疫苗等。

■ 如何预防RSV 感染

RSV 的传播途径包括空气飞沫和密切接触，可在手或污染物上存活数小时，各年龄段人群均可感染，易感人群的鼻咽黏膜或眼结膜接触病毒后可以发生感染。

应注意手卫生，对于有疑似感染的患儿加强隔离和护理，避免与RSV 阳性的患儿接触，避免带孩子去人群密集场所，规范佩戴口罩；在医疗机构就诊时做好个人防护，防止交叉感染。